Un nuevo algoritmo para predecir la edad ovárica (OvAge)

El proceso normal de envejecimiento reproductivo varía considerablemente entre las mujeres. Esto implica que algunas mujeres siguen siendo muy fértiles hasta la quinta década de su vida, mientras que otras se enfrentan a la pérdida de la fertilidad natural ya a mediados de la treintena. El envejecimiento reproductivo femenino parece estar basado en gran medida en los cambios relacionados con la edad en la función ovárica. La disminución del número de folículos, coincidiendo con la disminución de la calidad de los ovocitos, dictan los cambios graduales en la regularidad del ciclo menstrual y la fecundidad mensual, cuya evolución inevitable será la menopausia. Los mecanismos detrás de la disminución gradual observada de la reserva de folículos y la calidad reducida de los ovocitos están lejos de entenderse por completo, aunque el conocimiento reciente sobre los factores endocrinos, paracrinos, genéticos y metabólicos involucrados ha llevado a una mejor comprensión de este rompecabezas inmensamente complejo.

Dentro del contexto del envejecimiento reproductivo femenino normal, como ya se ha señalado, existe una gran variación individual en la edad a la que se producen los diversos eventos reproductivos. Esta variación tiene implicaciones importantes para el manejo preventivo de la disminución de la fertilidad relacionada con la edad y los riesgos generales para la salud asociados con la menopausia extremadamente temprana en condiciones como la POF. Además, la distancia a la menopausia es un parámetro importante que puede guiar la elección del médico en el momento apropiado para el tratamiento quirúrgico de patologías ginecológicas benignas.

Aunque la edad cronológica es el predictor más importante de la respuesta ovárica fisiológica a la hormona foliculoestimulante (FSH) endógena y exógena, tanto los factores ambientales como los genéticos contribuyen al envejecimiento ovárico biológico, por lo que la edad cronológica y biológica no siempre son equivalentes. Entre los factores genéticos capaces de determinar la edad a la que ocurrirá la menopausia, los más importantes son el tamaño del stock inicial de ovocitos, la proporción que sufre atresia y la tasa de inicio del crecimiento de los folículos. Se ha sugerido, además, que ciertos polimorfismos de un solo nucleótido (como los relacionados con el genotipo de los receptores de FSH) también afectan la sensibilidad a las gonadotropinas y el envejecimiento ovárico [Alviggi 45]. Los factores ambientales como la dieta, el tabaquismo, los regímenes de quimioterapia o radioterapia, la endometriosis o la cirugía ovárica también pueden acortar la vida funcional de los ovarios de una mujer.

Incluso si la pérdida continua de folículos solo se reconocerá en las últimas etapas por la irregularidad del ciclo, en la última década han surgido marcadores endocrinos y de ultrasonido que pueden expresar con mayor precisión la disminución del número de folículos durante un largo período de tiempo. Entre los parámetros endocrinos, los más estudiados y utilizados en la práctica clínica son la FSH, el Estradiol (E2) y la Hormona Antimülleriana (AMH).

La FSH basal, ampliamente estudiada durante las últimas décadas, proporciona el marcador más indirecto de la reserva ovárica. Los niveles de FSH aumentan con la edad, al reducir la retroalimentación negativa sobre la liberación de FSH de la pituitaria [broekm vecchio 10]. Por lo tanto, los niveles altos de FSH representan un tamaño de cohorte pequeño. Para excluir la posibilidad de que factores de confusión, como niveles de E2 superiores a 50 pg/ml, supriman la secreción de FSH, estos parámetros deben evaluarse siempre juntos en los días 1-4 del ciclo menstrual.

Sin embargo, en mujeres con diversos grados de hipergonadotropismo (desde insuficiencia ovárica inminente hasta POF en toda regla), el mejor parámetro para evaluar el grado de agotamiento del folículo ovárico parece estar representado por AMH (Broekm 109). Es una glicoproteína dimérica con acciones autocrinas y paracrinas en el desarrollo folicular, producida exclusivamente por células granulosas de folículos preantrales (primarios y secundarios) y antrales pequeños (2-7 mm de diámetro). El número de folículos antrales pequeños está directamente relacionado con el tamaño total del grupo de folículos primordiales (Broekm 68). Con la disminución del número de folículos antrales con la edad, los niveles séricos de AMH también disminuyen (Br 66, 95, 104) e invariablemente se vuelven indetectables cerca de la menopausia (Br 65). De hecho, estudios recientes han sugerido que los niveles séricos de AMH representan la reserva cuantitativa ovárica (Br 105-107) y pueden proporcionar un índice de la edad en la menopausia.

Con respecto a los marcadores ecográficos, varios estudios, recientemente, demostraron que el Recuento de Folículos Antrales (AFC), definido como el número total de folículos antrales, de tamaño 2-10 mm, presentes en ambos ovarios, representa un mejor marcador que la edad cronológica o la FSH basal para evaluando la edad biológica ovárica [alviggi 89] y también se ha correlacionado con la ocurrencia de la transición menopáusica (broekm 66), lo que indica que este parámetro se relaciona fuertemente con los aspectos cuantitativos de la reserva ovárica.

En cuanto a AFC, el volumen ovárico, medido por ultrasonido vaginal, se ha asociado con el activo funcional ovárico y también el ultrasonido transvaginal con el uso de power Doppler se usa a menudo para evaluar el flujo de sangre a través del ovario en ciclos naturales. Además, varios estudios han demostrado que el índice de flujo ovárico en la ecografía inicial se correlaciona con la respuesta folicular posterior y puede ser un nuevo indicador para predecir la respuesta ovárica en el tratamiento de FIV (Sattar 2005) El valor agregado del volumen ovárico y el flujo sanguíneo estromal, sin embargo, ya sea individualmente o en conjunto, a AFC y marcadores endocrinos, en la previsibilidad de la edad ovárica no se ha evaluado en un módulo multivariado.

El desafío de cualquier prueba de reserva ovárica, de todos modos, radica en la posibilidad de identificar a las mujeres con una vida reproductiva reducida en una etapa tan temprana de sus vidas que se puedan tomar las medidas adecuadas. Sin embargo, generalmente se considera que los niveles endocrinos basales y los parámetros ecográficos tienen baja especificidad y sensibilidad cuando se usan para predecir una reserva ovárica baja en mujeres infértiles (Younis 2010) y para pronosticar la distancia hasta la menopausia. Aunque estas pruebas simples se han investigado extensamente en el pasado, rara vez se han considerado en combinación. Por el contrario, la mejora de las pruebas para la identificación de mujeres con una vida ovárica reducida probablemente provendrá de la combinación de evaluaciones endocrinas y de imagen.