Un nuovo algoritmo per prevedere l'età ovarica (OvAge)

Il normale processo di invecchiamento riproduttivo varia considerevolmente tra le donne. Ciò implica che alcune donne rimangono altamente fertili fino alla quinta decade della loro vita, mentre altre affrontano la perdita della fertilità naturale già intorno ai trentacinque anni. L'invecchiamento riproduttivo femminile sembra essere in gran parte basato sui cambiamenti legati all'età nella funzione ovarica. La diminuzione del numero di follicoli, che coincide con la diminuzione della qualità degli ovociti, determina i cambiamenti graduali nella regolarità del ciclo mestruale e nella fecondità mensile, la cui inevitabile evoluzione sarà la menopausa. I meccanismi alla base del graduale declino osservato del pool di follicoli e della ridotta qualità degli ovociti sono lungi dall'essere completamente compresi, sebbene le recenti conoscenze sui fattori endocrini, paracrini, genetici e metabolici coinvolti abbiano portato a una migliore comprensione di questo puzzle immensamente complesso.

Nel contesto del normale invecchiamento riproduttivo femminile, come già delineato, esiste una grande variazione individuale nell'età in cui si verificano i vari eventi riproduttivi. Questa variazione ha importanti implicazioni per la gestione preventiva della diminuzione della fertilità legata all'età e dei rischi generali per la salute associati alla menopausa estremamente precoce in condizioni come la POF. Inoltre, la distanza dalla menopausa è un parametro importante che può orientare la scelta del clinico nella tempistica opportuna per il trattamento chirurgico delle patologie ginecologiche benigne.

Sebbene l'età cronologica sia il più importante predittore della risposta fisiologica ovarica all'ormone follicolo-stimolante (FSH) endogeno ed esogeno, sia i fattori ambientali che quelli genetici contribuiscono all'invecchiamento biologico ovarico, quindi l'età cronologica e biologica non sono sempre equivalenti. Tra i fattori genetici in grado di determinare l'età in cui si verificherà la menopausa, i più importanti sono la dimensione dello stock iniziale di ovociti, la proporzione che subisce l'atresia e il tasso di inizio della crescita dei follicoli. È stato suggerito, inoltre, che alcuni polimorfismi a singolo nucleotide (come quello relativo al genotipo dei recettori dell'FSH) influenzano anche la sensibilità alle gonadotropine e l'invecchiamento ovarico [Alviggi 45]. Anche fattori ambientali come la dieta, il fumo di sigaretta, i regimi di chemioterapia o radioterapia, l'endometriosi o la chirurgia ovarica possono ridurre la durata della vita funzionale delle ovaie di una donna.

Anche se la continua perdita di follicoli sarà riconosciuta solo nelle ultime fasi dall'irregolarità del ciclo, nell'ultimo decennio sono emersi marcatori endocrini ed ecografici che possono esprimere in modo più accurato il declino del numero di follicoli per un lungo periodo di tempo. Tra i parametri endocrini, i più studiati e utilizzati nella pratica clinica sono l'FSH, l'Estradiolo (E2) e l'Ormone Antimulleriano (AMH).

L'FSH basale, ampiamente studiato negli ultimi decenni, fornisce il marker più indiretto della riserva ovarica. I livelli di FSH aumentano con l'avanzare dell'età, riducendo il feedback negativo sul rilascio di FSH dall'ipofisi [broekm vecchio 10]. Alti livelli di FSH rappresentano quindi una piccola dimensione di coorte. Per escludere la possibilità che fattori confondenti, come livelli di E2 superiori a 50 pg/ml, sopprimano la secrezione di FSH, questi parametri devono essere sempre valutati insieme nei giorni 1-4 del ciclo mestruale.

Nelle donne con vari gradi di ipergonadotropismo (che vanno dall'insufficienza ovarica imminente alla POF conclamata), tuttavia, il parametro migliore per valutare l'entità della deplezione del follicolo ovarico sembra essere rappresentato dall'AMH (Broekm 109). È una glicoproteina dimerica ad azione autocrina e paracrina nello sviluppo follicolare, prodotta esclusivamente dalle cellule granulose dei follicoli preantrali (primari e secondari) e antrali piccoli (2-7 mm di diametro). Il numero di piccoli follicoli antrali è direttamente correlato alla dimensione totale del pool di follicoli primordiali (Broekm 68). Con la diminuzione del numero di follicoli antrali con l'età, anche i livelli sierici di AMH diminuiscono (Br 66, 95, 104) e diventeranno invariabilmente non rilevabili vicino alla menopausa (Br 65). Studi recenti hanno infatti suggerito che i livelli sierici di AMH rappresentino la riserva quantitativa ovarica (Br 105-107) e possano fornire un indice dell'età in menopausa.

Per quanto riguarda i marcatori ecografici, diversi studi, recentemente, hanno dimostrato che la conta dei follicoli antrali (AFC), definita come il numero totale di follicoli antrali, di dimensioni 2-10 mm, presenti in entrambe le ovaie, rappresenta un marcatore migliore sia dell'età cronologica che dell'FSH basale per valutando l'età biologica ovarica [alviggi 89] ed è stato anche correlato con il verificarsi della transizione menopausale (broekm 66), indicando che questo parametro è fortemente correlato con gli aspetti quantitativi della riserva ovarica.

Per quanto riguarda l'AFC, il volume ovarico, misurato mediante ecografia vaginale, è stato associato all'assetto funzionale ovarico e anche l'ecografia transvaginale con l'utilizzo del power Doppler viene spesso utilizzata per valutare il flusso sanguigno attraverso l'ovaio nei cicli naturali. Diversi studi, inoltre, hanno dimostrato che l'indice di flusso ovarico all'ecografia di base è correlato con la successiva risposta follicolare e può essere un nuovo indicatore per predire la risposta ovarica nel trattamento IVF (Sattar 2005) Il valore aggiunto del volume ovarico e del flusso sanguigno stromale, tuttavia, individualmente o insieme, all'AFC e ai marcatori endocrini, nella prevedibilità dell'età ovarica non è stata valutata in un modulo multivariato.

La sfida di qualsiasi test della riserva ovarica, comunque, risiede nella possibilità di identificare le donne con una ridotta durata della vita riproduttiva in una fase così precoce della loro vita da poter intraprendere un'azione adeguata. I livelli endocrini basali e i parametri ecografici, tuttavia, sono generalmente considerati di bassa specificità e sensibilità quando utilizzati sia per prevedere una bassa riserva ovarica nelle donne infertili (Younis 2010) sia per pronosticare la distanza dalla menopausa. Sebbene questi semplici test siano stati ampiamente studiati in passato, raramente sono stati esaminati in combinazione. Al contrario, il miglioramento dei test per l'identificazione delle donne con una ridotta durata della vita ovarica deriverà probabilmente dalla combinazione di valutazioni endocrine e di imaging.