Исследование по оценке безопасности и эффективности лекарственного препарата LentiGlobin BB305 при большой β-талассемии (также называемой трансфузионно-зависимой β-талассемией [TDT]) и серповидноклеточной анемии
5 апреля 2022 г. обновлено: bluebird bio
Открытое исследование фазы 1/2 по оценке безопасности и эффективности генной терапии β-гемоглобинопатий (серповидноклеточная анемия и большая β-талассемия) путем трансплантации аутологичных стволовых клеток CD34+, трансдуцированных ex vivo лентивирусным β-A-T87Q глобином Вектор (лекарственный продукт LentiGlobin BB305)
Это открытое исследование фазы 1/2, безопасности и эффективности введения лекарственного препарата LentiGlobin BB305 участникам либо с трансфузионно-зависимой бета-талассемией (TDT), либо с серповидно-клеточной анемией (SCD).
Обзор исследования
Статус
Завершенный
Вмешательство/лечение
Тип исследования
Интервенционный
Регистрация (Действительный)
7
Фаза
- Фаза 2
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.
Места учебы
-
-
-
Paris, Франция
-
-
Критерии участия
Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
От 5 лет до 35 лет (Ребенок, Взрослый)
Принимает здоровых добровольцев
Нет
Полы, имеющие право на обучение
Все
Описание
Критерии включения:
- Быть в возрасте от 5 до 35 лет включительно.
- Имеют тяжелую ВСС или трансфузионно-зависимую большую бета-талассемию, независимо от генотипа, с диагнозом, подтвержденным исследованиями гемоглобина. Трансфузионная зависимость определяется как потребность в эритроцитной массе не менее 100 мл/кг/год в год.
- Иметь право на аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) на основании институциональных медицинских рекомендаций, но без совместимого родственного донора.
- Быть готовым и способным, по мнению исследователя, соблюдать процедуры исследования, изложенные в протоколе исследования.
Лечились и находились под наблюдением в течение как минимум последних 2 лет в специализированном центре, где велась подробная медицинская документация, включая историю трансфузий.
Участники с тяжелой ВСС также должны:
- Не удалось достичь адекватного клинического эффекта после лечения гидроксимочевиной в достаточной дозе в течение как минимум 4 месяцев, если только это лечение не было показано или плохо переносилось.
Наличие 1 или более из следующих неблагоприятных прогностических факторов риска:
- Рецидивирующие вазоокклюзионные кризы (не менее 2 эпизодов в предшествующий год или за год до начала регулярной программы переливания крови).
- Наличие любых значительных церебральных аномалий на магнитно-резонансной томографии (МРТ) (таких как стеноз или окклюзия).
- Инсульт без серьезных когнитивных нарушений.
- Остеонекроз 2 и более суставов.
- Аллоиммунизация против эритроцитов (>2 антитела).
- Наличие серповидноклеточной кардиомиопатии, подтвержденное допплер-эхокардиографией.
- Острый грудной синдром (не менее 2 эпизодов), определяемый острым событием с симптомами, напоминающими пневмонию (например, кашель, лихорадка [>38,5°C], острая одышка, отхаркивание мокроты, боль в груди, данные при аускультации легких, тахипноэ или свистящее дыхание) и наличие нового инфильтрата в легких. Участников с хроническим насыщением кислородом <90% (исключая периоды криза ВСС) или диффузионной способностью оксида углерода (DLco) менее 60% при отсутствии инфекции не следует включать в исследование.
- Участники с тяжелой ВСС и церебральной васкулопатией (определяемой явным инсультом, аномальной транскраниальной допплерографией [> 170 см/сек] или окклюзией или стенозом в полигоне Виллиса или наличием болезни Мойамойя) могут быть зачислены только с одобрения Comite de Наблюдение после обзора данных по безопасности и эффективности от > или = 2 участников ВСС без церебральной васкулопатии, получавших лекарственный продукт LentiGlobin BB305
Критерий исключения:
- Наличие добровольного донора гемопоэтических клеток родственного брата и сестры с 10/10-совместимым человеческим лейкоцитарным антигеном (HLA), кроме тех случаев, когда Комитет по надзору дает рекомендацию о включении после рассмотрения дела.
- Клинически значимая активная бактериальная, вирусная, грибковая или паразитарная инфекция.
- Противопоказания к анестезии при заборе костного мозга.
- Любое предшествующее или текущее злокачественное новообразование, миелопролиферативное или иммунодефицитное заболевание.
- Количество лейкоцитов (WBC) <3×10^9/л и/или количество тромбоцитов <120×10^9/л.
История серьезных повреждений органов, включая:
- Заболевание печени с уровнем трансаминаз, превышающим верхнюю границу нормы в 3 раза.
- Это наблюдение не является исключительным, если биопсия печени не показывает признаков обширного мостовидного фиброза, цирроза или острого гепатита.
- Гистопатологические признаки обширного мостовидного фиброза, цирроза или острого гепатита при биопсии печени.
- Заболевания сердца с фракцией выброса левого желудочка <25%.
- Заболевание почек с расчетным клиренсом креатинина <30% от нормы.
- Тяжелая перегрузка железом, которая, по мнению врача, является основанием для исключения.
- Сердечный T2 * <10 мс по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ).
- Доказательства клинически значимой легочной гипертензии, требующей медицинского вмешательства.
Учебный план
В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Н/Д
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Лентиглобин BB305 Лекарственный продукт
После миелоаблативного кондиционирования внутривенным введением бусульфана в течение 4 дней подряд (доза может быть скорректирована в соответствии с протоколом) и последующего ежедневного мониторинга уровней бусульфана для подтверждения адекватного вымывания однократная доза кластера дифференцировки (CD) 34+ клеток/кг LentiGlobin BB305 Лекарственный продукт вводили участникам путем внутривенного вливания.
|
Лекарственный продукт LentiGlobin BB305 вводили путем внутривенной (IV) инфузии.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Количество пролеченных участников с успешным приживлением нейтрофилов и тромбоцитов
Временное ограничение: С момента инфузии лекарственного препарата до 24-го месяца
|
Приживление нейтрофилов определяли как первое абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) > или = 0,5 × 10^9/л (л) в течение 3 дней подряд (или 3 последовательных измерения, проведенных в разные дни), после того, как значение после трансплантации было менее (<) 0,5 × 10^9/л.
Приживление тромбоцитов определяли как первое из 3 последовательных значений тромбоцитов > или = 20 × 10^9/л для участников с ТДТ и значений > или = 50 × 10^9/л для участников с ВСС, полученных в разные дни без трансфузий тромбоцитов. вводили в течение 7 дней, непосредственно предшествующих и во время периода оценки.
День приживления – это первый день трех последовательных измерений тромбоцитов.
|
С момента инфузии лекарственного препарата до 24-го месяца
|
|
Время успешного приживления нейтрофилов и тромбоцитов
Временное ограничение: С момента инфузии лекарственного препарата до 24-го месяца
|
Приживление нейтрофилов определяли как первое из значений ANC > или = 0,5 × 10^9/л (л) в течение 3 дней подряд (или 3 последовательных измерения, проведенных в разные дни), после посттрансплантационного значения <0,5 × 10^9/. л).
Приживление тромбоцитов определяли как первое из 3 последовательных значений тромбоцитов > или = 20 × 10^9/л для участников с ТДТ и значений > или = 50 × 10^9/л для участников с ВСС, полученных в разные дни без трансфузий тромбоцитов. вводили в течение 7 дней, непосредственно предшествующих и во время периода оценки.
День приживления – это первый день трех последовательных измерений тромбоцитов.
|
С момента инфузии лекарственного препарата до 24-го месяца
|
|
Смертность, связанная с трансплантацией
Временное ограничение: От скрининга до 365 дней после трансплантации
|
Это был показатель безопасности, связанный со смертностью.
Смертность, связанную с трансплантацией, определяли как любую смерть, наступившую в ходе исследования после введения лекарственного препарата, которая исследователем была сочтена связанной с трансплантацией.
|
От скрининга до 365 дней после трансплантации
|
|
Количество участников с событиями общего выживания (OS)
Временное ограничение: С момента инфузии лекарственного препарата до 24-го месяца
|
Общая выживаемость определялась как время от даты инфузии лекарственного продукта LentiGlobin BB305 (день 1) до даты смерти.
Общая выживаемость цензурировалась на дату последнего визита, если участник был еще жив.
Сообщалось о количестве участников с событиями ОС.
|
С момента инфузии лекарственного препарата до 24-го месяца
|
|
Процент участников с векторным репликативно-компетентным лентивирусом (RCL)
Временное ограничение: С момента инфузии лекарственного препарата до 24-го месяца
|
Образцы крови были проанализированы для обнаружения RCL с использованием анализа совместного культивирования RCL.
|
С момента инфузии лекарственного препарата до 24-го месяца
|
|
Количество пролеченных участников с более чем (>) 30 процентов (%) Вклад отдельного клона в соответствии с анализом сайта интеграции (ISA)
Временное ограничение: С момента инфузии лекарственного препарата до 24-го месяца
|
Клональное доминирование определяли как результат ISA, превышающий (>) 90% от общего количества сайтов вставки (IS) в любое время, и число копий вектора (VCN) > или = 0,3, или исходный результат ISA > 30% общий ИС с VCN > или = 0,3, за которым следует результат > 30 % и менее или равный (< или =) 90 % при первом повторении и результат > 50 % при втором повторении.
|
С момента инфузии лекарственного препарата до 24-го месяца
|
|
Количество участников с нежелательными явлениями (НЯ) и серьезными нежелательными явлениями (СНЯ)
Временное ограничение: С даты подписания информированного согласия до 24 месяца
|
НЯ представляло собой любое неблагоприятное медицинское явление, связанное с употреблением препарата участниками, независимо от того, считалось ли оно связанным с наркотиками.
НЯ может включать изменение физических признаков, симптомов и/или клинически значимых лабораторных изменений, происходящих на любой фазе клинического исследования.
Это определение включает интеркуррентные заболевания или травмы, а также обострение ранее существовавших состояний.
СНЯ — любое НЯ, возникающее при любой дозе и независимо от причинно-следственной связи, приведшее к смерти, угрожающее жизни, требующее стационарной госпитализации или продления имеющейся госпитализации, приведшее к стойкой или выраженной инвалидности/недееспособности, врожденной аномалии/рождению дефект или считается важным медицинским событием, которое может поставить под угрозу участника и может потребовать медицинского или хирургического вмешательства для предотвращения исхода, указанного ранее.
Оценивалось количество участников с НЯ и СНЯ.
|
С даты подписания информированного согласия до 24 месяца
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Процент пролеченных участников с трансфузионно-зависимой β-талассемией (TDT), которые достигли независимости от переливания крови (TI)
Временное ограничение: С момента инфузии лекарственного препарата до 24-го месяца
|
TI определяли как средневзвешенное значение гемоглобина (Hb) > или = 9 граммов на децилитр (г/дл) без каких-либо трансфузий pRBC в течение непрерывного периода > или = 12 месяцев в любое время в ходе исследования после инфузии лекарственного препарата, где расчет Период времени TI начинается, когда участники достигают Hb> или = 9 г/дл без переливаний крови в предшествующие 60 дней.
|
С момента инфузии лекарственного препарата до 24-го месяца
|
|
Средневзвешенный гемоглобин (Hb) в период трансфузионной независимости (TI) у участников с трансфузионно-зависимой β-талассемией (TDT)
Временное ограничение: С момента инфузии лекарственного препарата до 24-го месяца
|
TI определяли как средневзвешенное значение гемоглобина (Hb) > или = 9 граммов на децилитр (г/дл) без каких-либо трансфузий pRBC в течение непрерывного периода > или = 12 месяцев в любое время в ходе исследования после инфузии лекарственного препарата, где расчет Период времени TI начинается, когда участники достигают Hb> или = 9 г/дл без переливаний крови в предшествующие 60 дней.
|
С момента инфузии лекарственного препарата до 24-го месяца
|
|
Продолжительность трансфузионной независимости (TI) у участников с трансфузионно-зависимой β-талассемией (TDT)
Временное ограничение: С момента инфузии лекарственного препарата до 24-го месяца
|
TI определяли как средневзвешенное значение Hb > или = 9 граммов на децилитр (г/дл) без каких-либо трансфузий pRBC в течение непрерывного периода > или = 12 месяцев в любое время в ходе исследования после инфузии лекарственного препарата, где расчет периода времени TI начинается, когда участники достигают Hb > или = 9 г/дл без переливаний крови в предшествующие 60 дней.
Чтобы соответствовать первоначальным критериям TI, взвешенный Hb должен быть > или = 9 г/дл в конце 12-месячного периода, чтобы оставаться в состоянии TI после 12-месячного периода, участник, получающий лечение, должен поддерживать взвешенный Hb > или = 9 г/дл с этого момента, без переливания pRBC.
Эта мера исхода сообщает о продолжительности TI и оценивалась в популяции трансплантатов TDT (TP), которая достигла TI.
|
С момента инфузии лекарственного препарата до 24-го месяца
|
|
Время от вливания лекарственного препарата LentiGlobin BB305 до переливания последней эритроцитарной массы (pRBC) до достижения независимости от переливания (TI) у участников с трансфузионно-зависимой β-талассемией (TDT)
Временное ограничение: С момента инфузии лекарственного препарата до 24-го месяца
|
TI определяли как средневзвешенное значение Hb > или = 9 граммов на децилитр (г/дл) без каких-либо трансфузий pRBC в течение непрерывного периода > или = 12 месяцев в любое время в ходе исследования после инфузии лекарственного препарата, где расчет периода времени TI начинается, когда участники достигают Hb > или = 9 г/дл без переливаний крови в предшествующие 60 дней.
Чтобы соответствовать первоначальным критериям TI, взвешенный Hb должен быть > или = 9 г/дл в конце 12-месячного периода, чтобы оставаться в состоянии TI после 12-месячного периода, участник, получающий лечение, должен поддерживать взвешенный Hb > или = 9 г/дл с этого момента, без переливания pRBC.
Эта конечная точка показывает время от инфузии до последней трансфузии pRBC до достижения TI.
|
С момента инфузии лекарственного препарата до 24-го месяца
|
|
Время от введения лекарственного препарата LentiGlobin BB305 до достижения независимости от переливания крови (TI) у участников с трансфузионно-зависимой β-талассемией (TDT)
Временное ограничение: С момента инфузии лекарственного препарата до 24-го месяца
|
TI определяли как средневзвешенное значение Hb > или = 9 граммов на децилитр (г/дл) без каких-либо трансфузий pRBC в течение непрерывного периода > или = 12 месяцев в любое время в ходе исследования после инфузии лекарственного препарата, где расчет периода времени TI начинается, когда участники достигают Hb > или = 9 г/дл без переливаний крови в предшествующие 60 дней.
Чтобы соответствовать первоначальным критериям TI, взвешенный Hb должен быть > или = 9 г/дл в конце 12-месячного периода, чтобы оставаться в состоянии TI после 12-месячного периода, участник, получающий лечение, должен поддерживать взвешенный Hb > или = 9 г/дл с этого момента, без переливания pRBC.
Этот критерий исхода отражает время от инфузии до достижения TI.
|
С момента инфузии лекарственного препарата до 24-го месяца
|
|
Средневзвешенный надир гемоглобина (Hb) у участников с трансфузионно-зависимой β-талассемией (TDT)
Временное ограничение: От 6 месяцев после инфузии препарата до 24 месяцев
|
Средневзвешенный надир гемоглобина определяли как среднюю площадь под кривой, где в качестве надира гемоглобина использовали ближайший уровень гемоглобина, но в пределах 3 дней до переливания.
Значения Hb в день переливания учитывались для расчета надира.
|
От 6 месяцев после инфузии препарата до 24 месяцев
|
|
Процентное изменение годового объема переливания эритроцитарной массы (pRBC) по сравнению с исходным уровнем
Временное ограничение: Исходный уровень, от 6 месяцев после инфузии препарата до 24 месяцев
|
Сообщалось о процентном изменении среднегодового объема трансфузии по сравнению с исходным уровнем с 6 месяцев после инфузии лекарственного препарата до последнего визита.
|
Исходный уровень, от 6 месяцев после инфузии препарата до 24 месяцев
|
|
Процентное изменение по сравнению с исходным уровнем годового количества переливаний эритроцитарной массы (pRBC)
Временное ограничение: Исходный уровень, от 6 месяцев после инфузии препарата до 24 месяцев
|
Сообщалось о процентном изменении по сравнению с исходным уровнем годового количества трансфузий pRBC с 6 месяцев после инфузии лекарственного препарата до последнего визита.
|
Исходный уровень, от 6 месяцев после инфузии препарата до 24 месяцев
|
|
Количество участников с вазоокклюзионным кризисом (VOC) и/или острым грудным синдромом (ACS)
Временное ограничение: С момента инфузии лекарственного препарата до 24-го месяца
|
Количество летучих органических соединений, ОКС и вазоокклюзионных событий (ВОЭ, которые включали как ЛОС, так и ОКС) в течение 24 месяцев после инфузии лекарственного препарата.
|
С момента инфузии лекарственного препарата до 24-го месяца
|
|
Терапевтическая экспрессия глобина, измеренная с помощью гемоглобина, содержащего β^A-T87Q глобин (HbA^T87Q), в периферической крови
Временное ограничение: С момента инфузии лекарственного препарата до 24-го месяца
|
Экспрессию терапевтического глобина измеряли по HbA^T87Q в периферической крови и соотношению альфа(α)-глобина ко всем бета(β)-подобным глобинам.
Относительное количество каждого глобина, продуцируемого участником (включая глобин βA^A-T87Q), определяли в периферической крови на протяжении всего исследования.
|
С момента инфузии лекарственного препарата до 24-го месяца
|
|
Число копий вектора (VCN) в периферической крови
Временное ограничение: С момента инфузии лекарственного препарата до 24-го месяца
|
Эффективность трансдукции лентивирусного вектора LentiGlobin BB305 (LVV) измеряли с помощью VCN.
Наличие векторных последовательностей в геномной ДНК клеток выявляют с помощью количественной полимеразной цепной реакции (кПЦР), а результаты выражают в виде VCN.
|
С момента инфузии лекарственного препарата до 24-го месяца
|
Соавторы и исследователи
Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.
Спонсор
Следователи
- Директор по исследованиям: Jean-Antoine Ribeil, MD, bluebird bio, Inc.
Публикации и полезные ссылки
Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.
Общие публикации
- Magrin E, Semeraro M, Hebert N, Joseph L, Magnani A, Chalumeau A, Gabrion A, Roudaut C, Marouene J, Lefrere F, Diana JS, Denis A, Neven B, Funck-Brentano I, Negre O, Renolleau S, Brousse V, Kiger L, Touzot F, Poirot C, Bourget P, El Nemer W, Blanche S, Tréluyer JM, Asmal M, Walls C, Beuzard Y, Schmidt M, Hacein-Bey-Abina S, Asnafi V, Guichard I, Poirée M, Monpoux F, Touraine P, Brouzes C, de Montalembert M, Payen E, Six E, Ribeil JA, Miccio A, Bartolucci P, Leboulch P, Cavazzana M. Long-term outcomes of lentiviral gene therapy for the β-hemoglobinopathies: the HGB-205 trial. Nat Med. 2022 Jan;28(1):81-88. doi: 10.1038/s41591-021-01650-w. Epub 2022 Jan 24.
- Thompson AA, Walters MC, Kwiatkowski J, Rasko JEJ, Ribeil JA, Hongeng S, Magrin E, Schiller GJ, Payen E, Semeraro M, Moshous D, Lefrere F, Puy H, Bourget P, Magnani A, Caccavelli L, Diana JS, Suarez F, Monpoux F, Brousse V, Poirot C, Brouzes C, Meritet JF, Pondarre C, Beuzard Y, Chretien S, Lefebvre T, Teachey DT, Anurathapan U, Ho PJ, von Kalle C, Kletzel M, Vichinsky E, Soni S, Veres G, Negre O, Ross RW, Davidson D, Petrusich A, Sandler L, Asmal M, Hermine O, De Montalembert M, Hacein-Bey-Abina S, Blanche S, Leboulch P, Cavazzana M. Gene Therapy in Patients with Transfusion-Dependent beta-Thalassemia. N Engl J Med. 2018 Apr 19;378(16):1479-1493. doi: 10.1056/NEJMoa1705342.
- Ribeil JA, Hacein-Bey-Abina S, Payen E, Magnani A, Semeraro M, Magrin E, Caccavelli L, Neven B, Bourget P, El Nemer W, Bartolucci P, Weber L, Puy H, Meritet JF, Grevent D, Beuzard Y, Chretien S, Lefebvre T, Ross RW, Negre O, Veres G, Sandler L, Soni S, de Montalembert M, Blanche S, Leboulch P, Cavazzana M. Gene Therapy in a Patient with Sickle Cell Disease. N Engl J Med. 2017 Mar 2;376(9):848-855. doi: 10.1056/NEJMoa1609677.
Даты записи исследования
Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
7 июня 2013 г.
Первичное завершение (Действительный)
26 февраля 2019 г.
Завершение исследования (Действительный)
26 февраля 2019 г.
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
14 мая 2014 г.
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
29 мая 2014 г.
Первый опубликованный (Оценивать)
30 мая 2014 г.
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
26 апреля 2022 г.
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
5 апреля 2022 г.
Последняя проверка
1 апреля 2022 г.
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- HGB-205
- 2012-000695-42 (Номер EudraCT)
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Да
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Нет
продукт, произведенный в США и экспортированный из США.
Нет
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .