En studie som utvärderar säkerheten och effekten av LentiGlobin BB305 läkemedelsprodukt vid β-thalassemia major (även kallad transfusionsberoende β-thalassemia [TDT]) och sicklecellssjukdom

Inklusionskriterier:

1. Vara mellan 5 och 35 år, inklusive.
2. Har svår SCD eller transfusionsberoende beta-talassemi major, oavsett genotyp med diagnosen bekräftad av Hb-studier. Transfusionsberoende definieras som att det krävs minst 100 ml/kg/år packade röda blodkroppar (pRBC).
3. Vara berättigad till allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) baserat på institutionella medicinska riktlinjer, men utan en matchad relaterad givare.
4. Var villig och kapabel, enligt utredarens uppfattning, att följa de studieprocedurer som beskrivs i studieprotokollet.

5. Har behandlats och följts under minst de senaste 2 åren på ett specialiserat center som förde detaljerade journaler, inklusive transfusionshistorik.

   Deltagare med svår SCD måste också:

6. Har misslyckats med att uppnå adekvat klinisk nytta efter hydroxiureabehandling med tillräcklig dos, under minst 4 månader om inte denna behandling inte var indicerad eller inte tolererades väl.

7. Har en eller flera av följande dåliga prognostiska riskfaktorer:

   • Återkommande vasoocklusiva kriser (minst 2 episoder under det föregående året eller under året före start av ett vanligt transfusionsprogram).
   • Förekomst av någon signifikant cerebral abnormitet vid magnetisk resonanstomografi (MRT) (såsom stenos eller ocklusioner).
   • Stroke utan någon allvarlig kognitiv funktionsnedsättning.
   • Osteonekros i 2 eller flera leder.
   • Antierytrocytalloimmunisering (>2 antikroppar).
   • Förekomst av sicklecellkardiomyopati dokumenterad med dopplerekokardiografi.
   • Akut bröstsyndrom (minst 2 episoder) definierat av en akut händelse med lunginflammationsliknande symtom (t.ex. hosta, feber [>38,5°C], akut dyspné, upphostning, bröstsmärtor, fynd vid lungauskultation, takypné eller väsande andning) och förekomsten av ett nytt lunginfiltrat. Deltagare med en kronisk syremättnad <90 % (exklusive perioder med SCD-kris) eller kolmonoxiddiffunderande kapacitet (DLco) mindre än 60 % i frånvaro av en infektion bör inte inkluderas i studien.
8. Deltagare med svår SCD och cerebral vaskulopati (definierad av öppen stroke; onormal transkraniell doppler [> 170 cm/sek]; eller ocklusion eller stenos i polygonen av Willis; eller närvaro av Moyamoyas sjukdom) får endast registreras med godkännande av Comite de Övervakning efter granskning av säkerhets- och effektdata från > eller= 2 SCD-deltagare utan cerebral vaskulopati behandlade med LentiGlobin BB305 Drug Product

Exklusions kriterier:

1. Tillgänglighet av en villig 10/10 matchad human leukocytantigen (HLA) identisk hematopoetisk celldonator för syskon, såvida inte rekommendation för registrering tillhandahålls av Comite de Surveillance efter en granskning av ärendet.
2. Kliniskt signifikant, aktiv bakteriell, viral, svamp- eller parasitisk infektion.
3. Kontraindikation för anestesi för benmärgsskörd.
4. Alla tidigare eller aktuella maligniteter, myeloproliferativa eller immunbriststörningar.
5. Antal vita blodkroppar (WBC) <3×10^9/L och/eller trombocytantal <120×10^9/L.

6. Historik av större organskador inklusive:

   • Leversjukdom, med transaminasnivåer >3× övre normalgräns.
   • Denna observation är inte uteslutande om en leverbiopsi inte visar några tecken på omfattande överbryggande fibros, cirros eller akut hepatit.
   • Histopatologiska bevis på omfattande överbryggande fibros, cirros eller akut hepatit vid leverbiopsi.
   • Hjärtsjukdom, med en vänsterkammars ejektionsfraktion <25 %.
   • Njursjukdom med beräknat kreatininclearance <30 % normalt värde.
   • Allvarlig järnöverbelastning, vilket enligt läkarens uppfattning är skäl för uteslutning.
   • En hjärt-T2* <10 ms genom magnetisk resonanstomografi (MRT).
   • Bevis på kliniskt signifikant pulmonell hypertoni som kräver medicinsk intervention.