Олапариб при раке поджелудочной железы с мутацией gBRCA, заболевание которого не прогрессирует на фоне химиотерапии первой линии на основе платины (POLO)
18 августа 2023 г. обновлено: AstraZeneca
Фаза III, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое исследование поддерживающей монотерапии олапарибом у пациентов с метастатическим раком поджелудочной железы с мутацией gBRCA, у которых заболевание не прогрессировало на первой линии химиотерапии на основе платины
Фаза III, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое исследование поддерживающей монотерапии олапарибом у пациентов с метастатическим раком поджелудочной железы с мутацией gBRCA, у которых заболевание не прогрессировало на фоне химиотерапии первой линии на основе препаратов платины
Обзор исследования
Статус
Завершенный
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Приблизительно 145 пациентов будут рандомизированы с использованием системы интерактивного голосового ответа/системы интерактивного веб-ответа (система IVR/IWR) в соотношении 3:2 (олапариб:плацебо) для лечения, как указано ниже:
- Олапариб таблетки перорально 300 мг два раза в день
- Соответствующие таблетки плацебо перорально два раза в день Подходящими пациентами будут те пациенты с раком поджелудочной железы, которые ранее лечились от метастатического заболевания, у которых не наблюдается прогрессирования после завершения не менее 16 недель (может быть больше) химиотерапии первой линии на основе платины. Для рандомизации все пациенты должны иметь известные или предполагаемые вредные мутации зародышевой линии BRCA; это может быть определено до включения в исследование или может быть оценено как часть процедуры включения в исследование (через централизованно предоставленный MyriadIntegrated BRAC.
Пациенты будут рандомизированы в течение 6 недель после их последней дозы химиотерапии (последняя доза — это день последней инфузии), и лечение начнется как можно скорее, но не менее чем через 4 и не более чем через 8 недель после последней дозы химиотерапии. На момент начала лечения по протоколу все предшествующие химиотерапевтические препараты должны быть прекращены.
После рандомизации пациенты будут еженедельно посещать клинику в течение первых 4 недель лечения (дни 8, 15, 22 и 29). Затем пациенты будут посещать клинику каждые 4 недели во время лечения исследуемым препаратом. Пациенты должны продолжать получать исследуемое лечение до объективного рентгенологического прогрессирования заболевания в соответствии с RECIST по оценке исследователя и до тех пор, пока, по мнению исследователя, они получают пользу от лечения и не соответствуют каким-либо другим критериям прекращения.
После того, как у пациента прогрессирует, за пациентом будет наблюдаться второе прогрессирование (ВБП2) каждые 8 недель, а затем выживание до окончательного анализа.
Тип исследования
Интервенционный
Регистрация (Действительный)
154
Фаза
- Фаза 3
Контакты и местонахождение
В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.
Места учебы
-
-
-
Campbelltown, Австралия, 2560
- Research Site
-
Randwick, Австралия, 2031
- Research Site
-
St Leonards, Австралия, 2065
- Research Site
-
-
-
-
-
Antwerpen, Бельгия, 2020
- Research Site
-
Brussel, Бельгия, 1070
- Research Site
-
Leuven, Бельгия, 3000
- Research Site
-
-
-
-
-
Berlin, Германия, D-13353
- Research Site
-
Berlin, Германия, 10967
- Research Site
-
Bochum, Германия, 44791
- Research Site
-
Bonn, Германия, 53127
- Research Site
-
Dresden, Германия, 01307
- Research Site
-
Frankfurt am Main, Германия, 60596
- Research Site
-
Hamburg, Германия, 20246
- Research Site
-
Hamburg, Германия, 22291
- Research Site
-
Hannover, Германия, 30625
- Research Site
-
Leipzig, Германия, 04103
- Research Site
-
München, Германия, 81675
- Research Site
-
Schweinfurt, Германия, 97422
- Research Site
-
Ulm, Германия, 89081
- Research Site
-
-
-
-
-
Beer Sheva, Израиль, 84101
- Research Site
-
Haifa, Израиль, 3109601
- Research Site
-
Holon, Израиль, 58100
- Research Site
-
Nahariya, Израиль, 22100
- Research Site
-
Petah Tikva, Израиль, 4941492
- Research Site
-
Ramat Gan, Израиль, 5265601
- Research Site
-
Rehovot, Израиль, 76100
- Research Site
-
Tel Aviv, Израиль, 6423906
- Research Site
-
Zefir, Израиль, 7030000
- Research Site
-
-
-
-
-
Barcelona, Испания, 08035
- Research Site
-
Girona, Испания, 17007
- Research Site
-
L'Hospitalet de Llobregat, Испания, 08907
- Research Site
-
Madrid, Испания, 28034
- Research Site
-
Madrid, Испания, 28041
- Research Site
-
Madrid, Испания, 28050
- Research Site
-
Madrid, Испания, 28007
- Research Site
-
Málaga, Испания, 29010
- Research Site
-
Pamplona, Испания, 31008
- Research Site
-
Sabadell, Испания, 8208
- Research Site
-
Santiago de Compostela, Испания, 15706
- Research Site
-
Valencia, Испания, 46009
- Research Site
-
Zaragoza, Испания, 50009
- Research Site
-
-
-
-
-
Bologna, Италия, 40138
- Research Site
-
Milano, Италия, 20132
- Research Site
-
Milano, Италия, 20133
- Research Site
-
Padova, Италия, 35128
- Research Site
-
Parma, Италия, 43126
- Research Site
-
Pescara, Италия, 65100
- Research Site
-
Roma, Италия, 00128
- Research Site
-
Roma, Италия, 00144
- Research Site
-
San Giovanni Rotondo, Италия, 71013
- Research Site
-
Verona, Италия, 37134
- Research Site
-
-
-
-
-
Toronto, Канада, M5G 2M9
- Research Site
-
-
Ontario
-
London, Ontario, Канада, N6A 4L6
- Research Site
-
-
Quebec
-
Montreal, Quebec, Канада, H3T 1E2
- Research Site
-
Sherbrooke, Quebec, Канада, J1G 2E8
- Research Site
-
-
-
-
-
Seongnam-si, Корея, Республика, 13620
- Research Site
-
Seoul, Корея, Республика, 03080
- Research Site
-
Seoul, Корея, Республика, 6351
- Research Site
-
-
-
-
-
Amsterdam, Нидерланды, 1105 AZ
- Research Site
-
-
-
-
-
Edinburgh, Соединенное Королевство, EH4 2XR
- Research Site
-
Glasgow, Соединенное Королевство, G12 0YN
- Research Site
-
Liverpool, Соединенное Королевство, L69 3GA
- Research Site
-
London, Соединенное Королевство, SE5 9RS
- Research Site
-
London, Соединенное Королевство, WC1E 6AG
- Research Site
-
Manchester, Соединенное Королевство, M20 4BX
- Research Site
-
Northwood, Соединенное Королевство, HA6 2RN
- Research Site
-
Nottingham, Соединенное Королевство, NG5 1PB
- Research Site
-
Surrey, Соединенное Королевство, SM1 2DL
- Research Site
-
-
-
-
Arizona
-
Gilbert, Arizona, Соединенные Штаты, 85234
- Research Site
-
-
California
-
Orange, California, Соединенные Штаты, 92868
- Research Site
-
Stanford, California, Соединенные Штаты, 94305-5720
- Research Site
-
-
Colorado
-
Aurora, Colorado, Соединенные Штаты, 80045
- Research Site
-
-
Connecticut
-
New Haven, Connecticut, Соединенные Штаты, 06510
- Research Site
-
-
Florida
-
Boca Raton, Florida, Соединенные Штаты, 33486
- Research Site
-
Miami, Florida, Соединенные Штаты, 33136
- Research Site
-
-
Illinois
-
Chicago, Illinois, Соединенные Штаты, 60637
- Research Site
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, Соединенные Штаты, 21287
- Research Site
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Соединенные Штаты, 02215
- Research Site
-
-
Missouri
-
Saint Louis, Missouri, Соединенные Штаты, 63110
- Research Site
-
-
New York
-
Commack, New York, Соединенные Штаты, 11725
- Research Site
-
New York, New York, Соединенные Штаты, 10016
- Research Site
-
New York, New York, Соединенные Штаты, 10032
- Research Site
-
New York, New York, Соединенные Штаты, 10065
- Research Site
-
New York, New York, Соединенные Штаты, 10022
- Research Site
-
-
Ohio
-
Columbus, Ohio, Соединенные Штаты, 43210
- Research Site
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Соединенные Штаты, 19111
- Research Site
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Соединенные Штаты, 77030
- Research Site
-
-
Washington
-
Seattle, Washington, Соединенные Штаты, 98104
- Research Site
-
-
-
-
-
Amiens, Франция, 80054
- Research Site
-
Besançon, Франция, 25000
- Research Site
-
Bordeaux, Франция, 33075
- Research Site
-
Brest Cedex, Франция, 29609
- Research Site
-
Clichy Cedex, Франция, 92118
- Research Site
-
La Roche sur Yon, Франция, 85925
- Research Site
-
Lille, Франция, 59020
- Research Site
-
Lyon Cedex 03, Франция, 69437
- Research Site
-
Nice, Франция, 06189
- Research Site
-
Paris, Франция, 75014
- Research Site
-
Paris CEDEX 14, Франция, 75674
- Research Site
-
Poitiers, Франция, 86021
- Research Site
-
STRASBOURG Cedex, Франция, 67065
- Research Site
-
Toulouse, Франция, 31059
- Research Site
-
Villejuif, Франция, 94800
- Research Site
-
-
Критерии участия
Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
От 18 лет до 130 лет (Взрослый, Пожилой взрослый)
Принимает здоровых добровольцев
Нет
Описание
Ключевые критерии включения
- Гистологически или цитологически подтвержденная аденокарцинома поджелудочной железы, получающая первоначальную химиотерапию по поводу метастатического заболевания и без признаков прогрессирования заболевания при лечении
- В это исследование будут включены пациенты с поддающимся измерению заболеванием и/или не поддающимся измерению или без признаков заболевания, оцененным на исходном уровне с помощью КТ (или МРТ, если КТ противопоказана).
- Задокументированная мутация в gBRCA1 или gBRCA2, которая считается вредной или предположительно вредной
- Пациенты проходят лечение по схеме первой линии на основе платины (цисплатин, карбоплатин или оксалиплатин) по поводу метастатического рака поджелудочной железы, получили как минимум 16 недель непрерывного лечения платиной и, по мнению исследователя, не имеют признаков прогрессирования.
- Пациенты, получавшие препараты платины в качестве потенциально излечивающего лечения рака в анамнезе (например, рака яичников) или в качестве адъювантной/неоадъювантной терапии рака поджелудочной железы, имеют право на участие, если между последней дозой препарата на основе платины и началом лечения прошло не менее 12 месяцев. Химиотерапия при метастатическом раке поджелудочной железы.
Основные критерии исключения:
- Мутации gBRCA1 и/или gBRCA2, которые считаются неопасными (например, «Варианты с неопределенной клинической значимостью», «Вариант с неизвестной значимостью», «Вариант, благоприятствующий полиморфизму» или «Доброкачественный полиморфизм» и т. д.)
- Прогрессирование опухоли между началом химиотерапии первой линии на основе платины для лечения метастатического рака поджелудочной железы и рандомизацией.
Цитотоксическая химиотерапия или негормональная таргетная терапия в течение 28 дней цикла
1 День 1 не разрешен.
- Воздействие исследуемого продукта в течение 30 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до рандомизации
- Любое предыдущее лечение ингибитором PARP, включая олапариб
Учебный план
В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Четырехместный
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Олапариб
Олапариб таблетки перорально.
300 мг два раза в день
|
Таблетка -100мг
Таблетка-150мг
|
|
Плацебо Компаратор: Плацебо
Таблетки плацебо два раза в день
|
Совпадение с олапарибом 100 мг плацебо
Матч Олапариб 150 мг плацебо
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Выживаемость без прогрессирования (ВБП) по слепому независимому центральному обзору (BICR) с использованием модифицированных критериев оценки ответа при солидных опухолях. В этом исследовании использовалась модифицированная версия RECIST (v) 1.1 (RECIST v1.1)
Временное ограничение: До 4 лет
|
Определить эффективность поддерживающей монотерапии олапарибом по сравнению с плацебо по ВБП.
ВБП определяли как время от рандомизации до даты объективного радиологического прогрессирования заболевания в соответствии с модифицированным RECIST v1.1 или смерти (по любой причине при отсутствии прогрессирования заболевания) независимо от того, прекратил ли пациент рандомизированную терапию или получил другой противораковый препарат. терапии до прогрессирования заболевания.
|
До 4 лет
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Общая выживаемость (ОС)
Временное ограничение: До 4 лет
|
Определить эффективность путем оценки ОВ поддерживающей монотерапии олапарибом по сравнению с плацебо.
ОВ определяли как время от даты рандомизации до смерти по любой причине.
|
До 4 лет
|
|
Время от рандомизации до второго прогрессирования (PFS2)
Временное ограничение: До 4 лет
|
Определить эффективность путем оценки PFS2 поддерживающей монотерапии олапарибом по сравнению с плацебо.
ВБП2 определяли как время от даты рандомизации до самого раннего события прогрессирования, следующего за тем, которое использовалось для первичной переменной ВБП или смерти.
|
До 4 лет
|
|
Время от рандомизации до второй последующей терапии или смерти (TSST)
Временное ограничение: До 4 лет
|
Определить эффективность путем оценки TSST поддерживающей монотерапии олапарибом по сравнению с плацебо.
TSST определяли как время до второй последующей терапии или смерти.
|
До 4 лет
|
|
Время от рандомизации до первой последующей терапии или смерти (TFST)
Временное ограничение: До 4 лет
|
Определить эффективность путем оценки TFST поддерживающей монотерапии олапарибом по сравнению с плацебо.
TFST определяли как время до первой последующей терапии или смерти.
|
До 4 лет
|
|
Время от рандомизации до прекращения исследуемого лечения или смерти (TDT)
Временное ограничение: До 4 лет
|
Для определения эффективности путем оценки TDT по сравнению с плацебо.
по сравнению с плацебо.
TDT определяли как время до прекращения лечения или смерти в исследовании.
|
До 4 лет
|
|
Количество участников с частотой объективных ответов (ORR) по BICR с использованием модифицированного RECIST 1.1
Временное ограничение: До 4 лет
|
Определить эффективность путем оценки частоты объективных ответов в соответствии с модифицированным RECIST 1.1 поддерживающей монотерапии олапарибом по сравнению с плацебо.
ORR определяется как число с BoR CR и PR в соответствии с данными BICR, деленное на количество пациентов в группе лечения с измеримым заболеванием на исходном уровне.
|
До 4 лет
|
|
Коэффициент контроля заболевания (DCR) по BICR с использованием модифицированного RECIST 1.1
Временное ограничение: В 16 недель
|
Эффективность поддерживающей монотерапии олапарибом по сравнению с плацебо по оценке степени контроля над заболеванием в соответствии с модифицированным RECIST 1.1.
|
В 16 недель
|
|
Скорректированное среднее изменение по сравнению с исходным уровнем до 6 месяцев глобального показателя качества жизни (QoL) по опроснику EORTC-QLQ-C30
Временное ограничение: От исходного уровня до 6 месяцев
|
Оценить влияние олапариба на связанное со здоровьем качество жизни (КЖ) по глобальной шкале КЖ EORTC-QLQ-C30. EORTC-QLQ-C30 определяется как EORTC QLQ-C30: анкета (30 вопросов), используемая для оценки симптомов заболевания, функциональных последствий (например, физического функционирования) и качества жизни HRQoL, а также для характеристики клинической пользы с точки зрения пациента. Оценка HRQoL варьируется от 0 до 100. Более высокий балл указывает на лучшее качество жизни. Изменение оценки на 10 баллов было предварительно определено как клинически значимое. бд два раза в день. |
От исходного уровня до 6 месяцев
|
|
Количество участников с нежелательными явлениями (НЯ)
Временное ограничение: До 4 лет
|
Оценить безопасность и переносимость поддерживающей монотерапии олапарибом.
SAE: серьезные нежелательные явления CTCAE: общие терминологические критерии нежелательных явлений
|
До 4 лет
|
Соавторы и исследователи
Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.
Спонсор
Публикации и полезные ссылки
Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.
Общие публикации
- Golan T, Hammel P, Reni M, Van Cutsem E, Macarulla T, Hall MJ, Park JO, Hochhauser D, Arnold D, Oh DY, Reinacher-Schick A, Tortora G, Algul H, O'Reilly EM, McGuinness D, Cui KY, Schlienger K, Locker GY, Kindler HL. Maintenance Olaparib for Germline BRCA-Mutated Metastatic Pancreatic Cancer. N Engl J Med. 2019 Jul 25;381(4):317-327. doi: 10.1056/NEJMoa1903387. Epub 2019 Jun 2.
- Lowery MA, Kelsen DP, Capanu M, Smith SC, Lee JW, Stadler ZK, Moore MJ, Kindler HL, Golan T, Segal A, Maynard H, Hollywood E, Moynahan M, Salo-Mullen EE, Do RKG, Chen AP, Yu KH, Tang LH, O'Reilly EM. Phase II trial of veliparib in patients with previously treated BRCA-mutated pancreas ductal adenocarcinoma. Eur J Cancer. 2018 Jan;89:19-26. doi: 10.1016/j.ejca.2017.11.004. Epub 2017 Dec 8.
- Amin S, Joo S, Nolte S, Yoo HK, Patel N, Byrnes HF, Costa-Cabral S, Johnson CD. Health-related quality of life scores of metastatic pancreatic cancer patients responsive to first line chemotherapy compared to newly derived EORTC QLQ-C30 reference values. BMC Cancer. 2022 May 20;22(1):563. doi: 10.1186/s12885-022-09661-7.
- Li N, Zheng H, Huang Y, Zheng B, Cai H, Liu M. Cost-Effectiveness Analysis of Olaparib Maintenance Treatment for Germline BRCA-Mutated Metastatic Pancreatic Cancer. Front Pharmacol. 2021 Apr 20;12:632818. doi: 10.3389/fphar.2021.632818. eCollection 2021.
- Zhan M, Zheng H, Yang Y, He Z, Xu T, Li Q. Cost-Effectiveness Analysis of Maintenance Olaparib in Patients with Metastatic Pancreatic Cancer and a Germline BRCA1/2 Mutation Based on the POLO Trial. Cancer Manag Res. 2020 Dec 16;12:12919-12926. doi: 10.2147/CMAR.S283169. eCollection 2020.
- Golan T, Kindler HL, Park JO, Reni M, Macarulla T, Hammel P, Van Cutsem E, Arnold D, Hochhauser D, McGuinness D, Locker GY, Goranova T, Schatz P, Liu YZ, Hall MJ. Geographic and Ethnic Heterogeneity of Germline BRCA1 or BRCA2 Mutation Prevalence Among Patients With Metastatic Pancreatic Cancer Screened for Entry Into the POLO Trial. J Clin Oncol. 2020 May 1;38(13):1442-1454. doi: 10.1200/JCO.19.01890. Epub 2020 Feb 19.
- Hammel P, Kindler HL, Reni M, Van Cutsem E, Macarulla T, Hall MJ, Park JO, Hochhauser D, Arnold D, Oh DY, Reinacher-Schick A, Tortora G, Algul H, O'Reilly EM, McGuinness D, Cui KY, Joo S, Yoo HK, Patel N, Golan T; POLO Investigators. Health-related quality of life in patients with a germline BRCA mutation and metastatic pancreatic cancer receiving maintenance olaparib. Ann Oncol. 2019 Dec 1;30(12):1959-1968. doi: 10.1093/annonc/mdz406.
Полезные ссылки
Даты записи исследования
Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
16 декабря 2014 г.
Первичное завершение (Действительный)
15 января 2019 г.
Завершение исследования (Действительный)
27 января 2023 г.
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
6 июня 2014 г.
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
3 июля 2014 г.
Первый опубликованный (Оцененный)
9 июля 2014 г.
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
13 сентября 2023 г.
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
18 августа 2023 г.
Последняя проверка
1 июня 2023 г.
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Заболевания пищеварительной системы
- Новообразования по гистологическому типу
- Новообразования
- Новообразования по локализации
- Карцинома
- Новообразования железистые и эпителиальные
- Заболевания эндокринной системы
- Новообразования пищеварительной системы
- Новообразования эндокринных желез
- Заболевания поджелудочной железы
- Аденокарцинома
- Новообразования поджелудочной железы
- Молекулярные механизмы фармакологического действия
- Ингибиторы ферментов
- Противоопухолевые агенты
- Ингибиторы поли(АДФ-рибозы) полимеразы
- Олапариб
Другие идентификационные номера исследования
- D081FC00001
- 2014-001589-85 (Номер EudraCT)
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
ДА
Описание плана IPD
Квалифицированные исследователи могут запросить доступ к анонимным данным отдельных пациентов у группы компаний AstraZeneca, спонсирующих клинические испытания, через портал запросов.
Все запросы будут оцениваться в соответствии с обязательством по раскрытию информации в Аризоне: https://astrazenecagrouptrials.pharmacm.com/ST/Submission/Disclosure.
Сроки обмена IPD
«АстраЗенека» будет соответствовать или превышать доступность данных в соответствии с обязательствами, принятыми в Принципах обмена данными EFPIA Pharma.
Подробную информацию о наших сроках см. в нашем обязательстве по раскрытию информации по адресу https://astrazenecagrouptrials.pharmacm.com/ST/Submission/Disclosure.
Критерии совместного доступа к IPD
Когда запрос будет одобрен, AstraZeneca предоставит доступ к деидентифицированным данным на уровне отдельных пациентов в утвержденном спонсируемом инструменте.
Перед доступом к запрошенной информации должно быть заключено подписанное соглашение об обмене данными (не подлежащий обсуждению контракт для лиц, осуществляющих доступ к данным).
Кроме того, все пользователи должны будут принять условия SAS MSE, чтобы получить доступ.
Дополнительные сведения см. в Заявлении о раскрытии информации по адресу https://astrazenecagrouptrials.pharmacm.com/ST/Submission/Disclosure.
Совместное использование IPD Поддерживающий тип информации
- STUDY_PROTOCOL
- САП
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .