Гипофракционированная ускоренная лучевая терапия с сопутствующей химиотерапией при НМРЛ

Предыстория Рак легкого является наиболее распространенным злокачественным новообразованием в Польше. В 2013 г. годовая заболеваемость раком легких в Польше составляла 175/100 000 у мужчин и 95/100 000 у женщин, что значительно выше, чем в ЕС. Польша и Великобритания являются первыми странами в Европе, где смертность от рака легких обогнала смертность от рака молочной железы и стала первой причиной смертности от рака у женщин. Таким образом, помимо проблемы профилактики, эффективное и рациональное с экономической точки зрения лечение рака легкого является одной из важнейших проблем польской системы здравоохранения. Удлинение общего времени лечения вредно для пациентов с местнораспространенным (ЛА) - немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) даже при использовании лучевой химиотерапии (ЛТ-ХТ). Текущим стандартом лечения ЛА-НМРЛ является одновременная радиохимиотерапия (ЛТ-ХТ), поскольку в метаанализе было продемонстрировано улучшение выживаемости с увеличением токсичности пищевода. Ускорение лучевой терапии (ЛТ) посредством гиперфракционирования приводит к повышению выживаемости, как это было показано в мета-анализе, но за счет более высокой токсичности для пищевода. токсичность Гиперфракционирование представляет собой дополнительную нагрузку на оборудование, персонал и систему здравоохранения и не может быть реализовано в плановом порядке, особенно в условиях ограниченных ресурсов. параметр. Для пациента это также связано с более высокой стоимостью лечения, т.е. оплатой транспортных расходов два раза в день.

Альтернативой ускорению времени ЛТ является использование графика гипофракционированной ЛТ. Такой график облучения широко используется в некоторых странах. Тем не менее, гипофракционирование часто рассматривается как паллиативный подход, и даже в странах с ограниченными ресурсами до сих пор редко предлагается пациентам, получающим радикальное лечение. Только в трех из 36 (8%) проанализированных центров Восточной и Центральной Европы, ответивших на опрос МАГАТЭ по схеме лечения, гипофракционирование применялось для радикального лечения ЛА-НМРЛ. У нас также очень мало данных проспективных исследований, в которых сообщается о сопутствующей гипофракционированной ЛТ с полной дозой КГТ. Группа исследования RTOG 0117, в которой применялась слегка гипофракционированная схема ЛТ с повышением дозы (75,25 Гр с дробной дозой 2,15 Гр) и сопутствующая КГТ с полной дозой, была прервана из-за чрезмерной токсичности. Однако увеличение общей дозы, используемое в этом исследовании, может быть причиной неудачи такого подхода. В последнее время концепция увеличения дозы при сопутствующей КГТ была скомпрометирована для LA-NSCLC. При использовании гипофракционирования общую дозу облучения, вероятно, следует адаптировать к биологическим дозам около 66 Гр, поскольку у нас есть отчеты, подтверждающие безопасность такого режима. Наоборот, увеличение дозы путем гипофракционирования при центральных опухолях приводило к чрезмерной длительной токсичности за счет стеноза и перфораций бронхиального дерева. В нескольких центрах в Польше рутинно используется гипофракционированная ЛТ с общей дозой 58,8 Гр за 21 фракцию (через 4 недели; на третьей неделе проводится 6 фракций) после двух циклов КГТ или только ЛТ. Безопасность и эффективность этого подхода были установлены в ходе проспективного исследования II фазы. Возникает вопрос, можно ли использовать такой график ЛТ одновременно с КГТ. Учитывая доказанную пользу одновременной ЛТ-(полная доза) КГТ при НМРЛ III стадии, данные о значении общего времени лечения и с целью экономии ресурсов ЛТ, мы решили провести исследование фазы I/II по сопутствующей ЛТ-(полная доза) дозу) КГТ с использованием графика ускоренного гипофракционирования, который в настоящее время широко используется в Польше для последовательной комбинации или только ЛТ. Подтверждение того, что токсичность и результаты с точки зрения местного контроля и общей выживаемости аналогичны наблюдаемым в современных сериях традиционной фракционированной RT-CHT, приведет к включению этой схемы в рутинную практику в Польше. Такой график с сокращенным общим временем лечения за счет гипофракционирования будет способствовать существенной экономии ресурсов ЛТ, которых в Польше все еще недостаточно. Положительный результат этого исследования также может быть основанием для проведения в будущем исследования III фазы, в котором традиционная фракционированная ЛТ-ХТ сравнивается с ускоренной гипофракционированной ЛТ-ХТ при НМРЛ III стадии.

Цели исследования:

Оценить токсичность и эффективность ускоренной гипофракционированной ЛТ в сочетании с одновременной полной дозой КГТ при местно-распространенном НМРЛ.

ГИПОТЕЗА ИССЛЕДОВАНИЯ:

RTOG/EORTC степени III и выше острая токсичность пищевода или легких не будет выше, чем при традиционной фракционированной одновременной ЛТ-КГТ, т. е. 25%.

А двухлетняя общая выживаемость будет не менее 40%, а медиана общей выживаемости будет выше 20 месяцев.

2.1. Основные конечные точки: A. Оценить частоту RTOG/EORTC степени III и выше пищеводной и легочной токсичности и IV степени и выше гематологической токсичности CTCAE версии 3.0 в течение 6 месяцев от начала лечения.

B. Оценить общую выживаемость через два года после начала ЛТ-ХТ.

2.2. Вторичные конечные точки: A. Скорость двухлетнего местного контроля. Б. Все виды токсичности (пищеводная, легочная, кожная, почечная, сердечная) в течение двух лет после начала ЛТ-ХТ.

C. Осуществимость исследования (процент завершения обоих запланированных циклов КГТ и введение полной дозы запланированной КГТ; завершение запланированной ЛТ, перерывы в лечении и увеличение общего времени лечения).

Критерии включения:

• Патологическое или цитологическое подтверждение диагноза НМРЛ
• Подтверждение клинической стадии III на основании: клинического осмотра, КТ органов грудной клетки и брюшной полости (настоятельно рекомендуется ПЭТ-КТ), бронхоскопии, КТ или МРТ головного мозга при подозрении на метастазы в головной мозг
• Отсутствие отклонений в анализе крови, препятствующих введению полных доз цисплатина и винорелбина (нейтрофилы ≥1,5x109/л; тромбоциты ≥100x109/л; гемоглобин >11 г/дл)
• Отсутствие нарушений функции почек и печени, исключающих введение полных доз цисплатина и винорелбина (клиренс креатинина > 50 мл/мин, аминотрансферазы < 1,5 верхней границы нормы)
• Возраст <75
• КПС: 80-100
• ОФВ1 > 1 л (за исключением случаев с очень низкой поверхностью тела, когда ОФВ1 должен быть >40%)
• Отсутствие хронических заболеваний, вызывающих противопоказания к применению КГТ
• Нет предшествующей ЛТ грудного отдела
• Информированное согласие пациента на участие в исследовании

Критерий исключения:

• Несоответствие всем критериям включения
• Наличие клинически исследованных надключичных лимфатических узлов
• Злокачественный плевральный или перикардиальный выпот

Схема исследования:

Пациенты с НМРЛ III стадии, соответствующие критериям включения и подписавшие информированное согласие, получают лечение в соответствии со следующей схемой:

• ЛТ: 58,8 Гр за 21 фракцию (2,8 Гр/фракция, 5 раз в неделю, 6 раз на третьей неделе [лечение в субботу])
• Два цикла КГТ одновременно с ЛТ: D1 - Цисплатин в/в. 80 мг/м2, винорелбин 25 мг/м2 в/в; D8 - винорелбин 25 мг/м2 в/в; D22 - Цисплатин 80 мг/м2 в/в; винорелбин 25 мг/м2 в/в; D29 - винорелбин 25 мг/м2 в/в.

Пациенты наблюдались один раз в неделю во время RT-CHT для оценки токсичности, затем через месяц после завершения лечения и каждые три месяца до двух лет после лечения, затем каждые шесть месяцев. КТ органов грудной клетки проводится во время ф/о при каждом посещении. Анализы крови на гематологическую токсичность будут проводиться не реже одного раза в неделю во время лучевой терапии и при каждом последующем посещении. Другие обследования будут зависеть от клинических потребностей.

Химиотерапия (ХТ) 6.1. Общие правила: Два цикла КГТ (цисплатин и винорелбин) будут вводиться во время ЛТ каждые 21 день.

6.2. Противорвотные средства: все пациенты будут получать профилактику против рвоты до и во время введения КГТ. Эта профилактика обязательна за шестьдесят минут до инфузии цисплатина.

Рекомендуемые препараты: Дексаметазон (12 мг перорально или в/в). Д1 и 22; 8 мг перорально или в.в. Д2, Д3, Д4; Д23, Д24, Д25); Антагонисты рецептора 5-HT3, напр. Ондансетрон 8 мг. и.в. Д1, Д22; Антагонисты рецептора NK-1, напр. Апрепитант 125 мг перорально D1, D22 и 80 мг D2, D3, D23 и D24.

Применение всех остальных и дополнительных противорвотных средств и их комбинаций возможно в зависимости от клинических показаний и индивидуальной переносимости препаратов. Рутинная премедикация перед введением винорелбина не требуется.

6.3. Дозы ХТ и их модификации 6.3.1. Доза Цисплатина рассчитывается исходя из площади поверхности тела - 80 мг/м2; разводят в 1000 мл 0,9% хлорида натрия и вводят в течение двух часов внутривенно. настой D1 и D22; Цисплатин будет вводиться после внутривенного введения. инъекции винорелбина.

6.3.2. Доза винорелбина рассчитывается исходя из площади поверхности тела - 25 мг/м2; разводят в 125 мл 0,9% натрия хлорида и вводят в/в в течение 20 минут. настой D1, D8, D22 и D29.

6.3.3. Дозы КГТ будут изменяться в последовательных циклах в зависимости от гематологической токсичности. Уровень нейтрофилов перед каждым циклом КГТ должен быть ≥1,5х109/л, а уровень тромбоцитов должен быть ≥100х109/л. В случае возникновения гематологической токсичности дозы препарата будут изменены в соответствии со схемой, представленной в таблице 1.

Таблица 1. Модификации дозы ХТ для 2-го цикла ХТ в зависимости от гематологической токсичности, наблюдаемой в первом цикле ХТ.

Надир тромбоцитов (x109/л) Надир нейтрофилов (x109/л) Изменение дозы; Принятые меры >100 и >1,5 100% 75-100 или 1,0-1,5 Отсрочка на одну неделю <75 или <1,0 Отсрочка на одну неделю и снижение дозы до 75% от начальной дозы

Стойкая токсичность CTC степени III или выше до конца лучевой терапии Стойкая токсичность CTC степени III или выше до конца лучевой терапии Прекращение химиотерапии

6.3.4. Гемопоэтические факторы роста не будут использоваться для первичной профилактики фебрильной нейтропении.

Лучевая терапия (ЛТ)

7.1. Определение целевого объема: все лечение будет планироваться в системе трехмерного (3D) планирования в соответствии с требованиями рекомендаций ICRU по планированию, доставке и отчету о дозах 3D-конформной лучевой терапии (3D-CRT) [13]. Метод IMRT не будет использоваться для планирования в этом исследовании.

ГТВ будем рассматривать как рентгенологически и бронхоскопически визуализируемую опухоль, а также патологические регионарные лимфатические узлы (ЛУ). Медиастинальные и внутригрудные лимфатические узлы будут считаться патологическими, если при ПЭТ-КТ наблюдается повышенная активность ФДГ. В случае отсутствия аномального захвата ФДГ все ЛУ с диаметром по короткой оси ≥1,5 см будут считаться патологическими и включаться в GTV, за исключением случаев, когда клиническая и рентгенологическая оценка с высокой вероятностью укажет на иную, чем злокачественную, этиологию увеличения лимфатических узлов. Патологическое подтверждение аномального захвата ФДГ в регионарных лимфатических узлах не является обязательным. В редких случаях отсутствия ПЭТ-КТ для стадирования ЛУ с диаметром по короткой оси >1 см будут считаться патологическими, если рентгенологом не будет предоставлено формальное исключение их метастатического происхождения, т.е. доброкачественного вида.

CTV: создается добавлением 0,5 см к GTV первичной опухоли. Узловая КТВ будет состоять из всей станции ЛУ (ЛУ), в которой обнаружены патологические ЛУ. Границы LNS будут разработаны в соответствии с рекомендациями Атласа Мичигана [14] с модификацией Kepka et al. [15] для неопределенности движения ворот.

PTV: будет создан путем добавления поля 1 см к CTV. Иногда граница PTV будет изменяться индивидуально в зависимости от дыхательных движений и результатов спирометрии пациента.

7.1. Планирование лучевой терапии: КТ для планирования будет проводиться в терапевтическом положении пациента и иммобилизации, как и для всех других торакальных локализаций в отделении. Толщина сканирования 3 мм. и.в. использование контраста для планирования не является обязательным.

Доза будет назначена в пункте ICRU; будет использована энергия 6 (или в исключительных случаях 15) фотонов МВ.

Доза за фракцию: 2,8 Гр, ЛТ 1 раз в сутки, 5 раз в неделю на 1-й, 2-й и 4-й неделе ЛТ; 6 раз в неделю на 3-й неделе РТ (обработка в субботу).

Суммарная доза: 58,8 Гр. Критерии однородности дозы: 95–107% назначенной дозы; минимальная доза 90% также будет разрешена в PTV (как точечная доза).

Дозы для критических структур:

Спинной мозг: максимальная доза - 45 Гр; 40 Гр на длину < 5 см. Легкие: средняя доза ≤20 Гр (или меньше в зависимости от индивидуального решения врача, если респираторный резерв пациента ограничен); 35% общего объема легких получает ≤20 Гр Сердце: 50% объема сердца получает менее 40 Гр; избегать горячих точек в этом органе. Пищевод: рекомендуемая средняя доза <34 Гр; избегание горячих точек внутри этого органа.

7.2. Проведение лучевой терапии: Врач будет присутствовать на первом сеансе лучевой терапии. Будет выполнена проверка настройки с помощью KV-порталов, а визуализация всех терапевтических порталов будет выполнена и объединена с соответствующими DRR на первом сеансе RT. Верификация конусного луча МВ возможна по требованию врача, но не является обязательной. Следующая проверка установки KV будет осуществляться как минимум один раз слабо. Процедуры обеспечения качества в режиме онлайн и в автономном режиме не будут отличаться от процедур для других лечебных процедур в отделении RT.

Оценка токсичности Ранняя легочная и пищеводная токсичность будет оцениваться по шкале RTOG/EORTC один раз в неделю во время лучевой терапии, через один месяц после завершения ЛТ, а также на третьем и шестом месяцах после лечения. Во время одного и того же контрольного визита все виды токсичности со стороны других органов, таких как кожа, сердце, будут оцениваться по одной и той же шкале [15].

Поздняя радиационная токсичность будет оцениваться через 6 месяцев наблюдения каждые три месяца в течение двух лет и затем каждые шесть месяцев по шкале RTOG/EORTC.

Гематологическая токсичность будет оцениваться в соответствии с CTCAE vs 3,0 [17] с теми же интервалами, что и пищеводная и легочная токсичность во время лучевой терапии и после нее, или чаще, если есть клинические показания. Другие типы токсичности КГТ также будут зарегистрированы в соответствии со шкалой CTCAE, если они возникнут.

Оценка результатов ЛТ-ХТ КТ органов грудной клетки будет проводиться через месяц после завершения лечения. Затем при каждом последующем посещении будет проводиться КТ грудной клетки, а также физикальное обследование и анализы крови. При наличии клинических показаний назначают другие рентгенологические исследования.

Общая выживаемость будет оцениваться по методу Каплана-Мейера и рассчитываться с первого дня ЛТ-ХТ. Фактический риск локально-региональной недостаточности также будет оцениваться с использованием метода Каплана-Мейера. Возникновение отдаленных метастазов и их локализация будут оцениваться и сообщаться.

Предопределенные правила обучения до остановки или прекращения

Исследование будет прекращено досрочно или соответствующим образом изменено после совещания исследователей и консультации с Комитетом по этике, если:

• После завершения 6 месяцев наблюдения за первыми 10 включенными пациентами гематологическая токсичность CTCAE степени IV или выше будет наблюдаться у 3 или более пациентов и/или степень III или выше легочной или пищеводной токсичности RTOG/EORTC будет наблюдаться у 3 или более пациентов, а также если будет зарегистрировано две или более токсических смерти*.

• После завершения 6 месяцев наблюдения за первыми 30 включенными пациентами гематологическая токсичность CTCAE степени IV или выше будет наблюдаться у ≥30% пациентов и/или степень III или выше легочной или пищеводной токсичности RTOG/EORTC будет наблюдаться у ≥30% пациентов. ≥30% пациентов, а также если будет зарегистрировано три или более токсических смерти*.

  • Каждая токсическая смерть приведет к дополнительной встрече исследователей, чтобы выяснить, не требуется ли немедленная модификация исследования. Каждая смерть по неизвестной причине потребует принятия всех необходимых мер для выяснения всех ее обстоятельств, чтобы с максимально возможной вероятностью квалифицировать ее как причину.