Hypofrakcionovaná akcelerovaná radioterapie s konkomitantní chemoterapií pro NSCLC

Pozadí Rakovina plic je nejčastějším zhoubným nádorem v Polsku. V roce 2013 byla roční incidence rakoviny plic v Polsku 175/100 000 u mužů a 95/100 000 u žen, což je podstatně více než hodnota EU. Polsko a Velká Británie jsou první země v Evropě, kde úmrtnost na rakovinu plic překonala úmrtnost na rakovinu prsu a stala se první příčinou úmrtnosti na rakovinu u žen. Kromě problému prevence je tedy efektivní a z ekonomického hlediska racionální léčba rakoviny plic jedním ze zásadních problémů polského zdravotnictví. Prodloužení celkové doby léčby je škodlivé pro pacienty s lokálně pokročilým (LA) – nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC), i když je použita radiochemoterapie (RT-CHT). Současným standardem léčby LA-NSCLC je souběžná radiochemoterapie (RT-CHT), protože přínos přežití se zvýšením jícnové toxicity byl prokázán v metaanalýze. Akcelerace radioterapie (RT) pomocí hyperfrakcionace vede k benefitu přežití, jak bylo prokázáno také v metaanalýze, ale na úkor vyšší toxicity jícnu Hyperfrakcionovaná RT schémata byla použita s nízkými dávkami CHT kvůli obavě z akumulace akutních toxicita Hyperfrakcionace představuje dodatečnou zátěž pro zařízení, personál a systém zdravotní péče a nelze ji běžně realizovat, zejména v omezených zdrojích nastavení. Pro pacienta je to spojeno i s vyššími náklady na léčbu, tedy hrazením nákladů na dopravu dvakrát denně.

Alternativou pro urychlení času RT je použití schématu hypofrakcionované RT. Takový ozařovací plán se v některých zemích běžně používá. Nicméně hypofrakcionace byla často považována za paliativní přístup a dokonce i v zemích s omezenými zdroji je stále zřídka navržena pro kurativní léčbu pacientů. Pouze ve třech z 36 (8 %) analyzovaných středoevropských a středoevropských center, která odpovídala v průzkumu vzorců péče IAEA, byla hypofrakcionace použita pro kurativní léčbu LA-NSCLC. Máme také velmi málo údajů z prospektivních studií, které referují o souběžné hypofrakcionované RT s plnou dávkou CHT. Rameno studie RTOG 0117, které používalo mírně hypofrakcionované schéma RT s eskalací dávky (75,25 Gy s frakční dávkou 2,15 Gy) a souběžnou plnou dávkou CHT, bylo přerušeno z důvodu nadměrné toxicity. Nicméně celková eskalace dávky použitá v této studii může být důvodem selhání takového přístupu. V poslední době byl u LA-NSCLC ohrožen koncept eskalace dávky se současnou CHT. Při použití hypofrakcionace by měla být celková dávka záření pravděpodobně upravena tak, aby odpovídala biologickým dávkám kolem 66 Gy, protože máme zprávy, které potvrzují bezpečnost takového schématu. Naproti tomu eskalace dávky pomocí hypofrakcionace u centrálních nádorů vedlo k nadměrné dlouhodobé toxicitě v důsledku stenózy a perforací bronchiálního stromu. V několika centrech v Polsku se rutinně používá hypofrakcionovaná RT s celkovou dávkou 58,8 Gy ve 21 frakcích (za 4 týdny; ve třetím týdnu se podává 6 frakcí) po dvou cyklech CHT nebo jako RT samotná. Bezpečnost a účinnost tohoto přístupu byla stanovena v prospektivní studii fáze II. Vyvstává otázka, zda lze takové schéma RT použít současně s CHT. Vzhledem k prokázanému přínosu souběžné RT-(plná dávka)CHT ve stadiu III NSCLC, údajům o hodnotě celkové doby léčby a kvůli úspoře zdrojů RT jsme se rozhodli provést studii fáze I/II na souběžné RT-(plná dávka)CHT za použití zrychleného hypofrakcionačního schématu, které se v současnosti běžně používá v Polsku pro sekvenční kombinaci nebo samotnou RT. Potvrzení, že toxicita a výsledek z hlediska lokální kontroly a celkového přežití jsou podobné těm, které byly pozorovány u současných sérií konvenčně frakcionovaných RT-CHT, povede k začlenění tohoto schématu do rutinní praxe v Polsku. Takovýto plán se zkrácenou celkovou dobou léčby prostřednictvím hypofrakcionace přispěje k zásadnímu šetření zdrojů RT, které jsou v Polsku stále nedostatečné. Pozitivní výsledek této studie může být také základem pro budoucí provedení studie fáze III, která srovnává konvenčně frakcionovanou RT-CHT s akcelerovanou hypofrakcionovanou RT-CHT pro stadium III NSCLC.

Cíle studie:

Odhadnout toxicitu a účinnost akcelerované hypofrakcionované RT kombinované se souběžnou plnou dávkou CHT pro lokálně pokročilé NSCLC.

STUDIJNÍ HYPOTÉZA:

RTOG/EORTC stupeň III a vyšší esofageální nebo plicní akutní toxicita nebude vyšší než u konvenčně frakcionované souběžné RT-CHT tj. 25 %.

A dvouleté celkové přežití bude alespoň 40 % a medián celkového přežití bude vyšší než 20 měsíců.

2.1. Hlavní cíle: A. Odhadnout míru RTOG/EORTC stupně III a vyšší ezofageální a plicní toxicity a stupně IV a vyšší hematologické toxicity CTCAE verze 3.0 do 6 měsíců od zahájení léčby.

B. Odhadnout celkové přežití dva roky po zahájení RT-CHT.

2.2. Sekundární cílové parametry: A. Míra dvouleté lokální kontroly. B. Všechny typy toxicity (jícen, plíce, kůže, ledviny, srdce) do dvou let po zahájení RT-CHT.

C. Proveditelnost studie (procento dokončení obou plánovaných cyklů CHT a plné dávky plánovaného podání CHT; dokončení plánované RT, přestávky v léčbě a prodloužení celkové doby léčby).

Kritéria pro zařazení:

• Patologické nebo cytologické potvrzení diagnózy NSCLC
• Potvrzení klinického stadia III na základě: klinického vyšetření, CT hrudníku a břicha (velmi doporučeno PET-CT), bronchoskopie, CT nebo MRI mozku při podezření na mozkové metastázy
• Žádné abnormality krevního obrazu vylučující podání plných dávek cisplatiny a vinorelbinu (neutrofily ≥ 1,5 x 109/l; krevní destičky ≥ 100 x 109/l; hemoglobin > 11 g/dl)
• Žádné abnormality ve funkci ledvin a jater, které by vylučovaly podání plných dávek cisplatiny a vinorelbinu (clearance kreatininu >50 ml/min, aminotransferázy < 1,5 horní hranice normální hodnoty)
• Věk <75
• KPS: 80-100
• FEV1 > 1 litr (kromě případů s velmi nízkým povrchem těla, kdy by FEV1 mělo být > 40 %)
• Žádná chronická onemocnění způsobující kontraindikaci k použití CHT
• Žádná předchozí RT v hrudní oblasti
• Informovaný souhlas pacienta s účastí ve studii

Kritéria vyloučení:

• Nesplnění všech kritérií pro zařazení
• Přítomnost klinicky vyšetřených supraklavikulárních lymfatických uzlin
• Maligní pleurální nebo perikardiální výpotek

Schéma studie:

Pacienti stadia III NSCLC, kteří splnili kritéria pro zařazení a podepsali informovaný souhlas, jsou léčeni podle následujícího schématu:

• RT: 58,8 Gy ve 21 frakcích (2,8 Gy/frakce, 5krát týdně, 6krát ve třetím týdnu [léčba v sobotu])
• Dva cykly CHT současně s RT: D1 - Cisplatina i.v. 80 mg/m2, Vinorelbin 25 mg/m2 i.v.; D8 - Vinorelbin 25 mg/m2 i.v.; D22 - Cisplatina 80 mg/m2 i.v.; Vinorelbin 25 mg/m2 i.v.; D29 - Vinorelbin 25 mg/m2 i.v.

Pacienti jsou sledováni jednou týdně během RT-CHT pro hodnocení toxicity, poté jeden měsíc po ukončení léčby a každé tři měsíce až dva roky po léčbě, poté každých šest měsíců. CT hrudníku se provádí během f/up při každé návštěvě. Krevní testy na hematologickou toxicitu budou prováděny nejméně jednou týdně během radioterapie a poté při každé následné návštěvě. Další vyšetření budou záviset na klinických potřebách.

Chemoterapie (CHT) 6.1. Obecná pravidla: Během RT budou každých 21 dní podávány dva cykly CHT (cisplatina a vinorelbin).

6.2. Antiemetika: Všichni pacienti dostanou profylaxi proti zvracení před a během podávání CHT. Tato profylaxe je povinná šedesát minut před infuzí cisplatiny.

Doporučené léky jsou: Dexamethason (12 mg p.o. nebo i.v. Dl a 22; 8 mg p.o. nebo i.v. D2, D3, D4; D23, D24, D25); Antagonisté 5-HT3 receptoru, např. Ondansetron 8 mg. i.v. Dl, D22; Antagonisté NK-1 receptoru, např. Aprepitant 125 mg p.o. D1, D22 a 80 mg D2, D3, D23 a D24.

Použití všech ostatních a doplňkových antiemetik a kombinací je možné v závislosti na klinických indikacích a individuální toleranci léků. Rutinní premedikace před podáním Vinorelbinu není nutná.

6.3. Dávky CHT a jejich modifikace 6.3.1. Dávka cisplatiny se vypočítá na základě plochy tělesného povrchu – 80 mg/m2; zředěný v 1000 ml 0,9% chloridu sodného a podáván po dobu dvou hodin i.v. infuze D1 a D22; Cisplatina bude podávána po i.v. injekci Vinorelbinu.

6.3.2. Dávka vinorelbinu se vypočítá na základě plochy povrchu těla – 25 mg/m2; zředěný ve 125 ml 0,9% chloridu sodného a podáván po dobu 20 minut v i.v. infuze D1, D8, D22 a D29.

6.3.3. Dávky CHT budou upravovány v po sobě jdoucích cyklech v závislosti na hematologické toxicitě. Hladina neutrofilů před každým cyklem CHT by měla být ≥1,5x109/la hladina krevních destiček by měla být ≥100x109/l. V případě výskytu hematologické toxicity budou dávky léčiva upraveny podle schématu uvedeného v tabulce 1.

Stůl 1. Úpravy dávky CHT pro 2. cyklus CHT v závislosti na hematologické toxicitě pozorované v prvním cyklu CHT.

Nadir krevních destiček (x109/L) Nadir neutrofilů (x109/L) Úprava dávky; Provedena akce >100 a > 1,5 100 % 75-100 nebo 1,0-1,5 Týdenní odklad <75 nebo <1,0 Týdenní odklad a snížení dávky na 75 % počáteční dávky

Přetrvávající toxicita CTC stupně III nebo vyšší do konce RT Přetrvávající toxicita CTC III nebo vyšší stupně do konce RT Přerušení chemoterapie

6.3.4. Hematopoetické růstové faktory nebudou použity k primární profylaxi febrilní neutropenie.

Radioterapie (RT)

7.1. Definice cílového objemu: Celá léčba bude plánována v trojrozměrném (3D) plánovacím systému, podle požadavku doporučení ICRU plánování, podávání a hlášení dávek 3D-konformní radioterapie (3D-CRT) [13]. Technika IMRT nebude v této studii použita pro plánování.

GTV bude považován za radiologicky a bronchoskopicky vizualizovaný tumor, stejně jako patologické regionální lymfatické uzliny (LN). Mediastinální a hilární LN budou považovány za patologické, pokud FDG-avidní v PET-CT skenu. V případě nepřítomnosti abnormálního vychytávání FDG budou všechny LN s průměrem krátké osy ≥1,5 cm považovány za patologické a zahrnuty do GTV, pokud klinické a radiologické posouzení nebude s vysokou pravděpodobností indikovat jinou než maligní etiologii zvětšení lymfatických uzlin. Patologické potvrzení abnormálního vychytávání FDG v regionálních lymfatických uzlinách nebude povinné. Ve vzácných případech absence PET-CT pro staging budou LN s průměrem krátké osy >1 cm považovány za patologické, pokud radiolog neprokáže formální vyloučení jejich metastatického původu, tedy benigního vzhledu.

CTV: bude vytvořen přidáním 0,5 cm k GTV primárního nádoru. Nodální CTV se bude skládat z celé LN stanice (LNS), ve které se nacházejí patologické LN. Hranice LNS budou navrženy podle pokynů Michigan Atlas [14] s modifikací Kepky et al. [15] pro neurčitost pohybu.

PTV: bude vytvořen přidáním 1 cm okraje k BTV. Někdy bude okraj PTV upraven individuálně v závislosti na dechových pohybech a výsledcích spirometrického testu pacienta.

7.1. Plánování radioterapie: CT pro plánování bude provedeno v terapeutické poloze pacienta a imobilizaci jako u všech ostatních hrudních lokalizací na oddělení. Tloušťka skenu je 3 mm. I.v. použití kontrastu pro plánování není povinné.

Dávka bude předepsána v bodě ICRU; bude využita energie 6 (nebo výjimečně 15) MV fotonů.

Dávka na frakci: 2,8 Gy, RT 1x denně, 5x týdně v 1., 2. a 4. týdnu RT; 6x týdně ve 3. týdnu RT (léčba v sobotu).

Celková dávka: 58,8 Gy Kritéria homogenity dávky: 95-107 % předepsané dávky; minimální dávka 90% bude také povolena v PTV (jako bodová dávka).

Dávky pro kritické struktury:

Mícha: maximální dávka - 45 Gy; 40 Gy na délku < 5 cm. Plíce: průměrná dávka ≤20 Gy (nebo méně v závislosti na individuálním rozhodnutí lékaře, pokud je dechová rezerva pacienta omezená); 35 % celkového objemu plic přijímá ≤20 Gy Srdce: 50 % objemu srdce přijímá méně než 40 Gy; vyhýbání se horkým místům v tomto orgánu Jícen: doporučená průměrná dávka <34 Gy; vyhýbání se horkým místům v tomto orgánu.

7.2. Dodávka radioterapie: Lékař bude přítomen na prvním sezení RT. Bude provedeno ověření nastavení pomocí KV portálů a portálové zobrazení pro všechny terapeutické portály bude provedeno a sloučeno s příslušnými DRR na prvním sezení RT. Verifikace MV kuželového svazku bude možná na žádost lékaře, ale není povinná. Další ověření nastavení KV bude provedeno minimálně jednou slabě. On-line a off-line postupy kontroly kvality se nebudou lišit od postupů pro ostatní kurativní ošetření na oddělení RT.

Hodnocení toxicity Časná plicní a jícnová toxicita bude hodnocena podle stupnice RTOG/EORTC jednou týdně během radioterapie, další měsíc po dokončení RT a ve třetím a šestém měsíci po léčbě. Během stejné následné návštěvy budou všechny typy toxicity z jiných orgánů, jako je kůže, srdce, hodnoceny podle stejné stupnice [15].

Pozdní radiační toxicita bude hodnocena po 6 měsících sledování každé tři měsíce do dvou let a poté každých šest měsíců podle stupnice RTOG/EORTC.

Hematologická toxicita bude hodnocena podle CTCAE vs 3,0 [17] ve stejných intervalech jako esofageální a plicní toxicita během radioterapie a poté, nebo častěji, pokud je to klinicky indikováno. Jiné typy toxicity CHT budou také hlášeny podle stupnice CTCAE, pokud se vyskytnou.

Vyhodnocení výsledku RT-CHT CT hrudníku bude provedeno měsíc po ukončení léčby. Poté bude při každé následné návštěvě provedeno CT hrudníku, fyzické vyšetření a krevní testy. Další radiologická vyšetření budou předepsána, pokud je to klinicky indikováno.

Celkové přežití bude odhadnuto podle Kaplan-Meierovy metody a počítáno od prvního dne RT-CHT. Skutečné riziko lokoregionálního selhání bude také odhadnuto pomocí Kaplan-Meierovy metody. Výskyt vzdálených metastáz a jejich lokalizace bude hodnocen a hlášen.

Předdefinovaná pravidla dřívějšího zastavení nebo ukončení studia

Studie bude dříve ukončena nebo vhodně upravena po setkání zkoušejících a konzultaci s etickou komisí, pokud:

• Po dokončení 6 měsíců sledování u prvních 10 zahrnutých pacientů se hematologická toxicita CTCAE stupně IV nebo vyšší objeví u 3 nebo více pacientů a/nebo se stupeň III nebo vyšší RTOG/EORTC plicní nebo jícnová toxicita objeví u 3 nebo více pacientů a také pokud budou hlášena dvě nebo více toxických úmrtí*.

• Po dokončení 6 měsíců sledování u prvních 30 zahrnutých pacientů se hematologická toxicita CTCAE stupně IV nebo vyšší objeví u ≥ 30 % pacientů a/nebo se objeví plicní nebo jícnová toxicita stupně III nebo vyšší RTOG/EORTC ≥30 % pacientů a také pokud budou hlášena tři nebo více toxických úmrtí*.

  • Každá toxická smrt povede k mimořádnému setkání řešitelů studie, aby se zjistilo, zda není nutná okamžitá úprava studie. Každá smrt hodnocená jako z neznámého důvodu bude vyžadovat podniknutí všech nezbytných kroků k nalezení všech okolností, aby byla s nejvyšší možnou pravděpodobností určena její příčina.