Radioterapia acelerada hipofracionada com quimioterapia concomitante para NSCLC

Antecedentes O cancro do pulmão é a neoplasia maligna mais comum na Polónia. Em 2013, a incidência anual de câncer de pulmão na Polônia foi de 175/100.000 em homens e 95/100.000 em mulheres, substancialmente superior ao valor da UE. A Polônia e o Reino Unido são os primeiros países da Europa onde a mortalidade por câncer de pulmão ultrapassou a mortalidade por câncer de mama e se tornou a primeira causa de mortalidade por câncer em mulheres. Assim, além do problema da prevenção, o tratamento eficiente e racional do ponto de vista econômico do câncer de pulmão é um dos problemas cruciais no sistema de saúde polonês. O prolongamento do tempo total de tratamento é deletério para pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) localmente avançado (LA), mesmo se a radioquimioterapia (RT-CHT) for usada. O padrão atual de tratamento para LA-NSCLC é radioquimioterapia concomitante (RT-CHT), porque o benefício de sobrevida com o aumento da toxicidade esofágica foi demonstrado em uma meta-análise. A aceleração da radioterapia (RT) via hiperfracionamento resulta em benefício de sobrevida, conforme demonstrado também em uma meta-análise, mas à custa de maior toxicidade esofágica. toxicidade O hiperfracionamento representa um fardo adicional para equipamentos, equipe e sistema de saúde e não pode ser realizado rotineiramente, especialmente em recursos limitados. contexto. Para o paciente, também está associado a maior custo de tratamento, ou seja, pelo pagamento do custo do transporte duas vezes ao dia.

Alternativa para aceleração do tempo de RT é a utilização de esquema de RT hipofracionado. Tal esquema de radiação é de uso rotineiro em alguns países. No entanto, o hipofracionamento tem sido frequentemente considerado uma abordagem paliativa e, mesmo em países com recursos limitados, raramente é proposto para pacientes tratados curativamente. Em apenas três dos 36 (8%) centros da Europa Oriental e Central analisados ​​que responderam à pesquisa de padrão de atendimento da IAEA, o hipofracionamento foi usado para tratamento curativo do LA-NSCLC. Também temos muito poucos dados de estudos prospectivos que relatam a RT hipofracionada concomitante com CHT de dose completa. O braço do estudo RTOG 0117 que usava esquema de RT levemente hipofracionado com escalonamento de dose (75,25 Gy com dose fracionada de 2,15 Gy) e CHT de dose completa concomitante foi interrompido devido à toxicidade excessiva. No entanto, o escalonamento total da dose usado neste estudo pode ser uma razão para o fracasso de tal abordagem. Recentemente, o conceito de escalonamento de dose com CHT concomitante foi comprometido para LA-NSCLC. Ao usar o hipofracionamento, provavelmente a dose total de radiação deveria ser adaptada para corresponder a doses biológicas em torno de 66 Gy, pois temos relatos que confirmam a segurança desse esquema. Em oposição a isso, o aumento da dose usando hipofracionamento para tumores centrais levou à toxicidade excessiva a longo prazo devido à estenose e perfurações da árvore brônquica. Em alguns centros na Polônia, a RT hipofracionada com dose total de 58,8 Gy em 21 frações (em 4 semanas; na terceira semana são administradas 6 frações) após dois ciclos de CHT ou como RT isoladamente é usada rotineiramente. A segurança e a eficácia dessa abordagem foram estabelecidas em um estudo prospectivo de fase II. Uma questão surge se tal esquema de RT pode ser usado simultaneamente com CHT. Dado o benefício comprovado da RT-(dose completa)CHT concomitante no estágio III do NSCLC, dados sobre o valor do tempo total de tratamento e para economizar recursos de RT, decidimos conduzir um estudo de fase I/II em RT-(dose completa) concomitante dose)CHT usando esquema de hipofracionamento acelerado como atualmente em uso de rotina na Polônia para combinação sequencial ou RT sozinho. A confirmação de que a toxicidade e o resultado em termos de controle local e sobrevida global são semelhantes aos observados em séries contemporâneas de RT-CHT convencionalmente fracionada levará à incorporação desse esquema na prática de rotina na Polônia. Tal esquema com tempo global de tratamento reduzido via hipofracionamento contribuirá para a economia essencial de recursos de RT, ainda insuficientes na Polônia. O resultado positivo deste estudo também pode ser uma base para a condução futura do estudo de fase III que compara RT-CHT fracionada convencionalmente com RT-CHT hipofracionada acelerada para NSCLC estágio III.

Objetivos do estudo:

Estimar a toxicidade e a eficácia da RT hipofracionada acelerada combinada com CHT de dose completa concomitante para NSCLC localmente avançado.

HIPÓTESE DO ESTUDO:

RTOG/EORTC grau III e toxicidade aguda esofágica ou pulmonar não será maior do que na RT-CHT concomitante convencionalmente fracionada, ou seja, 25%.

E a taxa de sobrevida global em dois anos será de pelo menos 40% e a sobrevida global mediana será superior a 20 meses.

2.1. Objetivos principais: A. Estimar a taxa de toxicidade hematológica RTOG/EORTC grau III e superior e esofágica e pulmonar e toxicidade hematológica de grau IV e CTCAE versão 3.0 superior dentro de 6 meses a partir do início do tratamento.

B. Estimar a sobrevida global dois anos após o início da RT-CHT.

2.2. Parâmetros secundários: A. Taxa de controle local de dois anos. B. Todos os tipos de toxicidade (esôfago, pulmão, pele, rim, coração) dentro de dois anos após o início da RT-CHT.

C. Viabilidade do estudo (porcentagem de conclusão de ambos os ciclos planejados de CHT e dose total de administração de CHT planejada; conclusão da RT planejada, interrupções no tratamento e prolongamento do tempo total de tratamento).

Critério de inclusão:

• Confirmação patológica ou citológica do diagnóstico de NSCLC
• Confirmação do estágio clínico III com base em: exame clínico, TC de tórax e abdome (PET-CT altamente recomendado), broncoscopia, TC ou RM do cérebro se houver suspeita de metástases cerebrais
• Sem anormalidades no hemograma que impeçam a administração de doses completas de Cisplatina e Vinorelbina (Neutrófilos ≥1,5x109/L; Plaquetas ≥100 x109/L; Hemoglobina >11 g/dl)
• Nenhuma anormalidade na função renal e hepática impedindo a administração de doses completas de Cisplatina e Vinorelbina (depuração de creatinina > 50 ml/minuto, aminotransferases < 1,5 do limite superior do valor normal)
• Idade <75
• KPS: 80-100
• VEF1 > 1 litro (exceto casos com superfície corporal muito baixa, quando o VEF1 deve ser >40%)
• Ausência de doenças crônicas que contraindicam o uso de CHT
• Sem RT anterior na região torácica
• Consentimento informado do paciente para a participação no estudo

Critério de exclusão:

• Falta de atendimento a todos os critérios de inclusão
• Presença de linfonodos supraclaviculares clinicamente examinados
• Derrame pleural ou pericárdico maligno

Esquema do estudo:

Os pacientes com NSCLC em estágio III que atenderam aos critérios de inclusão e assinaram o consentimento informado são tratados de acordo com o seguinte cronograma:

• TR: 58,8 Gy em 21 frações (2,8 Gy/fração, 5 vezes por semana, 6 vezes na terceira semana [tratamento no sábado])
• Dois ciclos de CHT concomitante com RT: D1 - Cisplatina i.v. 80 mg/m2, Vinorelbina 25 mg/m2 i.v.; D8 - Vinorelbina 25 mg/m2 i.v.; D22 - Cisplatina 80 mg/m2 i.v.; Vinorelbina 25 mg/m2 i.v.; D29 - Vinorelbina 25 mg/m2 i.v.

Os pacientes são acompanhados uma vez por semana durante RT-CHT para avaliação de toxicidade, depois um mês após o término do tratamento e a cada três meses até dois anos após o tratamento, a cada seis meses a partir de então. A TC do tórax é realizada durante f/up em todas as visitas. Exames de sangue para toxicidade hematológica serão realizados pelo menos uma vez por semana durante a radioterapia e em cada visita de acompanhamento subsequente. Outros exames dependerão das necessidades clínicas.

Quimioterapia (CHT) 6.1. Regras gerais: Dois ciclos de CHT (Cisplatina e Vinorelbina) serão administrados durante a RT a cada 21 dias.

6.2. Antieméticos: Todos os pacientes receberão profilaxia antiemética antes e durante a administração de CHT. Essa profilaxia é obrigatória sessenta minutos antes da infusão de Cisplatina.

Os medicamentos recomendados são: Dexametasona (12 mg p.o. ou i.v. D1 e 22; 8 mg p.o. ou i.v. D2, D3, D4; D23, D24, D25); Antagonistas do receptor 5-HT3, f.ex. Ondansetrona 8 mg. 4. D1, D22; Antagonistas do receptor NK-1, f.ex. Aprepitant 125 mg p.o. D1, D22 e 80 mg D2, D3, D23 e D24.

O uso de todos os outros antieméticos e combinações adicionais é possível, dependendo das indicações clínicas e da tolerância individual das drogas. Pré-medicação de rotina antes da administração de Vinorelbina não é necessária.

6.3. Doses de CHT e suas modificações 6.3.1. A dose de Cisplatina é calculada com base na área de superfície corporal - 80 mg/m2; diluído em 1000 ml de cloreto de sódio 0,9% e administrado durante duas horas em via intravenosa. infusão D1 e D22; A cisplatina será administrada após administração i.v. injeção de Vinorelbina.

6.3.2. A dose de Vinorelbina é calculada com base na área de superfície corporal - 25 mg/m2; diluído em 125 ml de cloreto de sódio 0,9% e administrado durante 20 minutos em infusão i.v. infusão D1, D8, D22 e D29.

6.3.3. As doses de CHT serão modificadas em ciclos consecutivos dependendo da toxicidade hematológica. O nível de neutrófilos antes de cada ciclo de CHT deve ser ≥1,5x109/L e o nível de plaquetas deve ser ≥100 x109/L. Em caso de incidência de toxicidade hematológica, as doses dos medicamentos serão modificadas de acordo com o esquema apresentado na Tabela 1.

Tabela 1. Modificações da dose de CHT para o 2º ciclo de CHT dependendo da toxicidade hematológica observada no primeiro ciclo de CHT.

Nadir de Plaquetas (x109/L) Nadir de Neutrófilos (x109/L) Modificação de dose; Ação tomada >100 e > 1,5 100% 75-100 ou 1,0-1,5 Adiamento de uma semana <75 ou <1,0 Adiamento de uma semana e redução da dose para 75% da dosagem inicial

Toxicidade CTC persistente de Grau III ou superior até o final da RT Toxicidade CTC persistente de Grau III ou superior até o final da RT Descontinuação da Quimioterapia

6.3.4. Fatores de crescimento hematopoiéticos não serão usados ​​para profilaxia primária de neutropenia febril.

Radioterapia (RT)

7.1. Definição do volume alvo: Todo o tratamento será planejado no sistema de planejamento tridimensional (3D), de acordo com a exigência das recomendações do ICRU de planejamento, administração e relato de doses de radioterapia 3D conformada (3D-CRT) [13]. A técnica de IMRT não será utilizada para planejamento neste estudo.

O GTV será considerado como tumor visualizado radiologicamente e broncoscopicamente, bem como linfonodos regionais (LN) patológicos. LN mediastinal e hilar serão considerados patológicos se FDG-ávido em PET-CT. Em caso de ausência de captação anormal de FDG, todos os LN com diâmetro de eixo curto ≥1,5 cm serão considerados patológicos e incluídos no GTV, a menos que o julgamento clínico e radiológico indique com alta probabilidade outra etiologia maligna do aumento dos linfonodos. A confirmação patológica da captação anormal de FDG em linfonodos regionais não será obrigatória. Em casos raros de ausência de PET-CT para estadiamento, LN com diâmetro de eixo curto >1 cm será considerado patológico, a menos que a exclusão formal de sua origem metastática seja fornecida pelo radiologista, ou seja, aparência benigna.

CTV: será criado adicionando 0,5 cm ao GTV do tumor primário. Nodal CTV consistirá em toda a estação LN (LNS), na qual os LN patológicos são encontrados. As bordas do LNS serão projetadas de acordo com as diretrizes do Michigan Atlas [14] com modificação de Kepka et al. [15] para a incerteza do movimento hilar.

PTV: será criado adicionando 1 cm de margem ao CTV. Às vezes, a margem de PTV será modificada individualmente, dependendo do movimento respiratório e dos resultados do teste de espirometria do paciente.

7.1. Planejamento de radioterapia: a TC para planejamento será realizada na posição terapêutica do paciente e imobilizado, assim como para todas as outras localizações torácicas no departamento. A espessura da digitalização é de 3 mm. O i.v. o uso de contraste para planejamento não é obrigatório.

A dose será prescrita no ponto ICRU; energia de 6 (ou excepcionalmente 15) fótons MV será usada.

Dose por fração: 2,8 Gy, TR uma vez ao dia, 5 vezes por semana na 1ª, 2ª e 4ª semana de TR; 6 vezes por semana na 3ª semana de RT (tratamento no sábado).

Dose total: 58,8 Gy Critérios de homogeneidade da dose: 95-107% da dose prescrita; dose mínima de 90% também será permitida no PTV (como dose pontual).

Doses para estruturas críticas:

Medula espinhal: dose máxima - 45 Gy; 40 Gy para um comprimento < 5 cm. Pulmão: dose média ≤20 Gy (ou menos dependendo da decisão individual do médico se a reserva respiratória do paciente for limitada); 35% do volume pulmonar total recebe ≤20 Gy Coração: 50% do volume cardíaco recebe menos de 40 Gy; evitar o ponto quente neste órgão Esôfago: dose média recomendada <34 Gy; evitar pontos quentes dentro deste órgão.

7.2. Aplicação de radioterapia: O médico estará presente na primeira sessão de RT. A verificação da configuração com os portais KV será feita e a imagem do portal para todos os portais terapêuticos será feita e fundida com o respectivo DRR na primeira sessão de RT. A verificação de feixe cônico MV será possível a pedido do médico, mas não obrigatória. A próxima verificação de configuração do KV será realizada pelo menos uma vez por fraco. Os procedimentos de controle de qualidade on-line e off-line não serão diferentes daqueles para outros tratamentos curativos no Departamento de RT.

Avaliação da toxicidade A toxicidade pulmonar e esofágica precoce será pontuada de acordo com a escala RTOG/EORTC uma vez por semana durante a radioterapia, um mês após o término da RT e no terceiro e sexto mês após o tratamento. Durante a mesma visita de acompanhamento, todos os tipos de toxicidade de outros órgãos, como pele e coração, serão pontuados de acordo com a mesma escala [15].

A toxicidade tardia da radiação será avaliada após 6 meses de acompanhamento a cada três meses dentro de dois anos e a cada seis meses a partir de então de acordo com a escala RTOG/EORTC.

A toxicidade hematológica será avaliada de acordo com o CTCAE vs 3.0 [17] nos mesmos intervalos que a toxicidade esofágica e pulmonar durante a radioterapia e posteriormente, ou mais frequentemente se clinicamente indicado. Outros tipos de toxicidade por CHT também serão relatados de acordo com a escala CTCAE, caso ocorram.

A avaliação do resultado da RT-CHT CT do tórax será feita um mês após o término do tratamento. Em seguida, a TC do tórax, bem como o exame físico e os exames de sangue serão feitos em cada visita de acompanhamento. Outros exames radiológicos serão prescritos se clinicamente indicado.

A sobrevida global será estimada de acordo com o método de Kaplan-Meier e calculada a partir do primeiro dia de RT-CHT. O risco real de falha loco-regional também será estimado usando o método Kaplan-Meier. A ocorrência de metástases à distância e seus locais serão pontuados e relatados.

Regras predefinidas de interrupção ou rescisão antecipada do estudo

O estudo será encerrado antecipadamente ou modificado adequadamente após a Reunião dos Investigadores e consulta ao Comitê de Ética se:

• Após a conclusão de 6 meses de acompanhamento para os primeiros 10 pacientes incluídos, a toxicidade hematológica CTCAE de grau IV ou superior ocorrerá em 3 ou mais pacientes e/ou a toxicidade pulmonar ou esofágica RTOG/EORTC grau III ou superior ocorrerá em 3 ou mais pacientes, e também se duas ou mais mortes tóxicas* forem relatadas.

• Após a conclusão de 6 meses de acompanhamento para os primeiros 30 pacientes incluídos, a toxicidade hematológica CTCAE de grau IV ou superior ocorrerá em ≥30% dos pacientes e/ou a toxicidade pulmonar ou esofágica de grau III ou superior RTOG/EORTC ocorrerá em ≥30% dos pacientes, e também se três ou mais mortes tóxicas* forem relatadas.

  • Cada morte tóxica levará a uma reunião extra dos investigadores do estudo, a fim de verificar se a modificação imediata do estudo não é necessária. Cada morte marcada como por motivo desconhecido exigirá a realização de todas as etapas necessárias para encontrar todas as suas circunstâncias para qualificar com a maior probabilidade possível sua causa.