- ICH GCP
- Registro degli studi clinici negli Stati Uniti
- Sperimentazione clinica NCT02367443
Radioterapia accelerata ipofrazionata con chemioterapia concomitante per NSCLC
Radioterapia accelerata ipofrazionata con concomitante chemioterapia a dose piena per carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato: studio di fase I/II
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Contesto Il cancro del polmone è il tumore maligno più comune in Polonia. Nel 2013, l'incidenza annuale del cancro del polmone in Polonia era di 175/100.000 negli uomini e di 95/100.000 nelle donne, sostanzialmente superiore al valore dell'UE. La Polonia e il Regno Unito sono i primi paesi in Europa, dove la mortalità per cancro al polmone ha superato la mortalità per cancro al seno ed è diventata la prima causa di mortalità per cancro nelle donne. Quindi, oltre al problema della prevenzione, il trattamento efficiente e razionale dal punto di vista economico del cancro del polmone è uno dei problemi cruciali del sistema sanitario polacco. Il prolungamento del tempo complessivo di trattamento è deleterio per i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato (LA), anche se viene utilizzata la radio-chemioterapia (RT-CHT). L'attuale standard di trattamento per LA-NSCLC è la radio-chemioterapia concomitante (RT-CHT), poiché in una meta-analisi è stato dimostrato il beneficio in termini di sopravvivenza con l'aumento della tossicità esofagea. L'accelerazione della radioterapia (RT) tramite l'iperfrazionamento determina un beneficio in termini di sopravvivenza, come è stato dimostrato anche in una meta-analisi, ma a scapito di una maggiore tossicità esofagea Schede di RT iperfrazionate sono state utilizzate con basse dosi di CHT, a causa del timore di accumulo di RT acuta tossicità L'iperfrazionamento rappresenta un onere aggiuntivo per le attrezzature, il personale e il sistema sanitario e non può essere realizzato di routine, soprattutto con risorse limitate. collocamento. Per il paziente, è anche associato a un costo del trattamento più elevato, ovvero al pagamento del costo del trasporto due volte al giorno.
Un'alternativa per l'accelerazione del tempo RT è l'uso di un programma RT ipofrazionato. Tale programma di radiazioni è di uso routinario in alcuni paesi. Tuttavia, l'ipofrazionamento è stato spesso considerato un approccio palliativo e anche nei paesi con risorse limitate è ancora raramente proposto per i pazienti trattati in modo curativo. Solo in tre dei 36 (8%) centri dell'Europa orientale e centrale analizzati che hanno risposto al sondaggio sul modello di cura dell'AIEA, l'ipofrazionamento è stato utilizzato per il trattamento curativo del LA-NSCLC. Abbiamo anche pochissimi dati da studi prospettici che riportano la concomitante RT ipofrazionata con CHT a dose piena. Il braccio dello studio RTOG 0117 che utilizzava una schedula RT leggermente ipofrazionata con aumento della dose (75,25 Gy con dose frazionata di 2,15 Gy) e concomitante CHT a dose piena è stato interrotto a causa dell'eccessiva tossicità. Tuttavia, l'escalation della dose totale utilizzata in questo studio potrebbe essere una ragione per il fallimento di tale approccio. Recentemente, il concetto di aumento della dose con concomitante CHT è stato compromesso per LA-NSCLC. Quando si utilizza l'ipofrazionamento, la dose totale di radiazioni dovrebbe probabilmente essere adattata per corrispondere a dosi biologiche di circa 66 Gy, perché abbiamo rapporti che confermano la sicurezza di tale programma. Al contrario, l'escalation della dose utilizzando l'ipofrazionamento per i tumori centrali ha portato all'eccessiva tossicità a lungo termine dovuta alla stenosi e alle perforazioni dell'albero bronchiale. In alcuni centri in Polonia si utilizza abitualmente la RT ipofrazionata con dose totale di 58,8 Gy in 21 frazioni (in 4 settimane; nella terza settimana si somministrano 6 frazioni) dopo due cicli di CHT o come sola RT. La sicurezza e l'efficacia di questo approccio sono state stabilite in uno studio prospettico di fase II. Sorge una domanda se tale programma RT può essere utilizzato in concomitanza con CHT. Dato il comprovato beneficio della concomitante RT-(dose completa)CHT nel NSCLC in stadio III, dati sul valore del tempo di trattamento complessivo e al fine di risparmiare risorse RT abbiamo deciso di condurre uno studio di fase I/II sulla concomitante RT-(completa dose) dose) CHT utilizzando il programma di ipofrazionamento accelerato come attualmente in uso di routine in Polonia per la combinazione sequenziale o la sola RT. La conferma che la tossicità e l'esito in termini di controllo locale e sopravvivenza globale sono simili a quelli osservati nelle serie contemporanee di RT-CHT frazionate convenzionalmente porterà all'incorporazione di questo programma nella pratica di routine in Polonia. Tale programma con tempi di trattamento complessivi ridotti tramite ipofrazionamento contribuirà al risparmio essenziale delle risorse RT, ancora insufficienti in Polonia. L'esito positivo di questo studio può anche essere una base per la futura conduzione dello studio di fase III che confronta la RT-CHT frazionata convenzionalmente con la RT-CHT ipofrazionata accelerata per il NSCLC in stadio III.
Obiettivi dello studio:
Per stimare la tossicità e l'efficacia della RT ipofrazionata accelerata combinata con CHT concomitante a dose piena per NSCLC localmente avanzato.
IPOTESI DI STUDIO:
La tossicità acuta esofagea o polmonare RTOG/EORTC di grado III e superiore non sarà superiore a quella della RT-CHT simultanea frazionata convenzionalmente, ovvero del 25%.
E il tasso di sopravvivenza globale a due anni sarà almeno del 40% e la sopravvivenza globale mediana sarà superiore a 20 mesi.
2.1. Endpoint principali: A. Stimare il tasso di RTOG/EORTC di grado III e tossicità esofagea e polmonare superiore e di grado IV e superiore CTCAE versione 3.0 tossicità ematologica entro 6 mesi dall'inizio del trattamento.
B. Per stimare la sopravvivenza globale due anni dopo l'inizio della RT-CHT.
2.2. Endpoint secondari: A. Tasso di controllo locale a due anni. B. Tutti i tipi di tossicità (esofago, polmone, pelle, rene, cuore) entro due anni dall'inizio della RT-CHT.
C. Fattibilità dello studio (percentuale di completamento di entrambi i cicli pianificati di CHT e dose completa della somministrazione CHT pianificata; completamento della RT pianificata, interruzioni del trattamento e prolungamento del tempo complessivo di trattamento).
Criterio di inclusione:
- Conferma patologica o citologica della diagnosi di NSCLC
- Conferma dello stadio clinico III sulla base di: esame clinico, TC del torace e dell'addome (PET-TC altamente raccomandata), broncoscopia, TC o RM del cervello in caso di sospetto di metastasi cerebrali
- Nessuna anomalia nella conta ematica che precluda la somministrazione di dosi complete di cisplatino e vinorelbina (neutrofili ≥1,5x109/L; piastrine ≥100 x109/L; emoglobina >11 g/dl)
- Nessuna anomalia della funzione renale ed epatica che precluda la somministrazione di dosi complete di cisplatino e vinorelbina (clearance della creatinina >50 ml/minuto, aminotransferasi < 1,5 del limite superiore del valore normale)
- Età <75
- KPS: 80-100
- FEV1 > 1 litro (tranne i casi con superficie corporea molto bassa, quando il FEV1 dovrebbe essere >40%)
- Nessuna malattia cronica che causa controindicazione all'uso di CHT
- Nessun precedente RT sulla regione toracica
- Consenso informato del paziente per la partecipazione allo studio
Criteri di esclusione:
- Mancato rispetto di tutti i criteri di inclusione
- Presenza di linfonodi sopraclaveari esaminati clinicamente
- Versamento pleurico o pericardico maligno
Schema dello studio:
I pazienti con NSCLC in stadio III che hanno soddisfatto i criteri di inclusione e hanno firmato il consenso informato sono trattati secondo il seguente programma:
- RT: 58,8 Gy in 21 frazioni (2,8 Gy/frazione, 5 volte a settimana, 6 volte nella terza settimana [trattamento il sabato])
- Due cicli di CHT in concomitanza con RT: D1 - Cisplatino i.v. 80 mg/m2, Vinorelbina 25 mg/m2 i.v.; D8 - Vinorelbina 25 mg/m2 i.v.; D22 - Cisplatino 80 mg/m2 i.v.; Vinorelbina 25 mg/m2 i.v.; D29 - Vinorelbina 25 mg/m2 i.v.
I pazienti vengono seguiti una volta alla settimana durante RT-CHT per la valutazione della tossicità, quindi un mese dopo il completamento del trattamento e ogni tre mesi fino a due anni dopo il trattamento, successivamente ogni sei mesi. La TC del torace viene eseguita durante f/up ad ogni visita. Gli esami del sangue per la tossicità ematologica verranno eseguiti almeno una volta alla settimana durante la radioterapia e ad ogni visita di follow-up successiva. Altri esami dipenderanno dalle esigenze cliniche.
Chemioterapia (CHT) 6.1. Regole generali: durante la RT verranno somministrati due cicli di CHT (cisplatino e vinorelbina) ogni 21 giorni.
6.2. Antiemetici: tutti i pazienti riceveranno la profilassi antiemesi prima e durante la somministrazione di CHT. Questa profilassi è obbligatoria sessanta minuti prima dell'infusione di cisplatino.
I farmaci consigliati sono: desametasone (12 mg p.o. o i.v. D1 e 22; 8 mg p.o. o i.v. re2, re3, re4; re23, re24, re25); Antagonisti del recettore 5-HT3, p.es. Ondansetrone 8 mg. iv. D1, D22; Antagonisti del recettore NK-1, f.ex. Aprepitant 125 mg p.o. D1, D22 e 80 mg D2, D3, D23 e D24.
L'uso di tutti gli altri e ulteriori antiemetici e combinazioni è possibile, a seconda delle indicazioni cliniche e della tolleranza individuale dei farmaci. Non è richiesta la premedicazione di routine prima della somministrazione di Vinorelbine.
6.3. Dosi di CHT e loro modificazioni 6.3.1. La dose di cisplatino è calcolata sulla base della superficie corporea - 80 mg/m2; diluito in 1000 ml di cloruro di sodio 0,9% e somministrato nell'arco di due ore in e.v. infusione D1 e D22; Il cisplatino sarà somministrato dopo i.v. iniezione di vinorelbina.
6.3.2. La dose di Vinorelbina è calcolata sulla base della superficie corporea - 25 mg/m2; diluito in 125 ml di cloruro di sodio 0,9% e somministrato in 20 minuti in e.v. infusione D1, D8, D22 e D29.
6.3.3. Le dosi di CHT saranno modificate in cicli consecutivi a seconda della tossicità ematologica. Il livello dei neutrofili prima di ogni ciclo di CHT deve essere ≥1,5x109/L e il livello delle piastrine deve essere ≥100 x109/L. In caso di incidenza di tossicità ematologica, le dosi del farmaco saranno modificate secondo lo schema presentato nella Tabella 1.
Tabella 1. Modifiche della dose di CHT per il 2° ciclo di CHT a seconda della tossicità ematologica osservata al primo ciclo di CHT.
Nadir delle piastrine (x109/L) Nadir dei neutrofili (x109/L) Modifica della dose; Azione intrapresa >100 e > 1,5 100% 75-100 o 1,0-1,5 Rinvio di una settimana <75 o <1,0 Rinvio di una settimana e riduzione della dose al 75% della dose iniziale
Tossicità CTC persistente di grado III o superiore fino alla fine della RT Tossicità CTC persistente di grado III o superiore fino alla fine della RT Interruzione della chemioterapia
6.3.4. I fattori di crescita ematopoietici non saranno utilizzati per la profilassi primaria della neutropenia febbrile.
Radioterapia (RT)
7.1. Definizione del volume target: l'intero trattamento sarà pianificato nel sistema di pianificazione tridimensionale (3D), in base ai requisiti delle raccomandazioni dell'ICRU sulla pianificazione, erogazione e segnalazione delle dosi di radioterapia 3D-conformazionale (3D-CRT) [13]. La tecnica IMRT non verrà utilizzata per la pianificazione in questo studio.
GTV sarà considerato come tumore visualizzato radiologicamente e broncoscopicamente, così come linfonodi regionali (LN) patologici. Il LN mediastinico e ilare sarà considerato patologico se FDG-avido alla PET-TC. In caso di assenza di captazione anormale di FDG, tutti i LN con diametro dell'asse corto ≥1,5 cm saranno considerati patologici e inclusi nel GTV, a meno che il giudizio clinico e radiologico indichi con alta probabilità un'eziologia diversa dall'eziologia maligna dell'ingrossamento dei linfonodi. La conferma patologica della captazione anormale di FDG nei linfonodi regionali non sarà obbligatoria. In rari casi di mancanza di PET-TC per la stadiazione, LN con diametro dell'asse corto >1 cm saranno considerati patologici, a meno che non sia fornita dal radiologo la formale esclusione della loro origine metastatica, cioè di aspetto benigno.
CTV: verrà creato aggiungendo 0,5 cm al GTV del tumore primario. Il CTV nodale sarà costituito dall'intera stazione LN (LNS), in cui si trovano i LN patologici. I bordi dei LNS saranno disegnati secondo le linee guida del Michigan Atlas [14] con modifiche di Kepka et al. [15] per l'incertezza del movimento ilare.
PTV: verrà creato aggiungendo 1 cm di margine al CTV. A volte il margine PTV verrà modificato individualmente a seconda del movimento respiratorio e dei risultati del test spirometrico del paziente.
7.1. Pianificazione della radioterapia: la TC per la pianificazione verrà eseguita nella posizione terapeutica del paziente e nell'immobilizzazione come per tutte le altre localizzazioni toraciche del reparto. Lo spessore della scansione è di 3 mm. L'i.v. l'uso del contrasto per la pianificazione non è obbligatorio.
La dose sarà prescritta nel punto ICRU; verrà utilizzata un'energia di 6 (o eccezionalmente 15) fotoni MV.
Dose per frazione: 2,8 Gy, RT una volta al giorno, 5 volte a settimana nella 1a, 2a e 4a settimana di RT; 6 volte a settimana nella 3a settimana di RT (trattamento il sabato).
Dose totale: 58,8 Gy Criteri di omogeneità della dose: 95-107% della dose prescritta; sarà consentita anche una dose minima del 90% nel PTV (come dose puntuale).
Dosi per strutture critiche:
Midollo spinale: dose massima - 45 Gy; 40 Gy per una lunghezza < 5 cm. Polmone: dose media ≤20 Gy (o meno a seconda della decisione del singolo medico se la riserva respiratoria del paziente è limitata); il 35% del volume polmonare totale riceve ≤20 Gy Cuore: il 50% del volume cardiaco riceve meno di 40 Gy; evitare l'hot-spot all'interno di questo organo Esofago: dose media raccomandata <34 Gy; evitare i punti caldi all'interno di questo organo.
7.2. Erogazione della radioterapia: il medico sarà presente alla prima sessione di RT. Verrà eseguita la verifica del set-up con i portali KV e l'imaging del portale per tutti i portali terapeutici verrà eseguito e fuso con il rispettivo DRR alla prima sessione RT. La verifica MV cone beam sarà possibile su richiesta del medico, ma non obbligatoria. La prossima verifica dell'impostazione del KV sarà realizzata almeno una volta al debole. Le procedure di QA on-line e off-line non differiranno da quelle per altri trattamenti curativi nel Reparto RT.
Valutazione della tossicità La tossicità polmonare ed esofagea precoce sarà valutata secondo la scala RTOG/EORTC una volta alla settimana durante la radioterapia, un mese dopo il completamento della RT e nel terzo e sesto mese dopo il trattamento. Durante la stessa visita di follow-up tutti i tipi di tossicità da altri organi, come la pelle, il cuore saranno valutati secondo la stessa scala [15].
La tossicità tardiva da radiazioni sarà valutata dopo 6 mesi di follow-up ogni tre mesi entro due anni e successivamente ogni sei mesi secondo la scala RTOG/EORTC.
La tossicità ematologica sarà valutata secondo il CTCAE vs 3.0 [17] negli stessi intervalli della tossicità esofagea e polmonare durante la radioterapia e successivamente, o più spesso se clinicamente indicato. Altri tipi di tossicità da CHT saranno segnalati anche secondo la scala CTCAE, se si verificano.
La valutazione dell'esito della RT-CHT CT del torace verrà effettuata un mese dopo il completamento del trattamento. Quindi la TC del torace, l'esame fisico e gli esami del sangue verranno eseguiti ad ogni visita di follow-up. Altri esami radiologici saranno prescritti se clinicamente indicati.
La sopravvivenza globale sarà stimata secondo il metodo Kaplan-Meier e calcolata a partire dal primo giorno di RT-CHT. Il rischio effettivo di cedimento loco-regionale sarà inoltre stimato utilizzando il metodo di Kaplan-Meier. L'occorrenza di metastasi a distanza e le loro sedi saranno valutate e riportate.
- Numero di pazienti e durata dello studio Lo studio sarà condotto in un istituto. E' richiesto il consenso del Comitato Etico per la conduzione dello studio. Si prevede di includere 100 pazienti durante i primi tre anni; il follow-up minimo richiesto dopo l'inclusione dell'ultimo paziente è di un anno. Pertanto il tempo previsto per la conduzione dello studio è di quattro anni, inteso come tempo alla presentazione della pubblicazione che ne riporta l'esito. Prima di ciò, è consentita la pubblicazione di analisi ad interim se giudicate clinicamente e scientificamente rilevanti dagli investigatori.
Regole predefinite di studio interruzione anticipata o cessazione
Lo studio verrà interrotto anticipatamente o opportunamente modificato dopo la riunione degli investigatori e la consultazione del comitato etico se:
- Dopo il completamento di 6 mesi di follow-up per i primi 10 pazienti inclusi, la tossicità ematologica CTCAE di grado IV o superiore si verificherà in 3 o più pazienti e/o la tossicità polmonare o esofagea di grado III o superiore RTOG/EORTC si verificherà in 3 o più pazienti, e anche se verranno segnalati due o più decessi tossici*.
Dopo il completamento di 6 mesi di follow-up per i primi 30 pazienti inclusi, la tossicità ematologica CTCAE di grado IV o superiore si verificherà in ≥30% dei pazienti e/o la tossicità polmonare o esofagea di grado III o superiore RTOG/EORTC si verificherà in ≥30% dei pazienti ≥30% dei pazienti, e anche se verranno segnalati tre o più decessi per tossicità*.
- Ogni morte tossica comporterà l'incontro straordinario dei ricercatori dello studio al fine di accertare se non sia necessaria una modifica immediata dello studio. Ogni morte segnata come per causa sconosciuta richiederà l'adozione di tutti i passaggi necessari per trovare tutte le sue circostanze per qualificare con la massima probabilità possibile la sua causa.
- Risultati attesi dello studio Ci aspettiamo di confermare prospetticamente la sicurezza e l'efficacia dell'approccio studiato, inteso come tossicità esofagea e polmonare non superiore e sopravvivenza globale non inferiore a quella osservata in serie contemporanee con concomitante RT-CHT frazionata convenzionalmente. Dopo la conferma dell'ipotesi di studio, sarà giustificato uno studio di fase III che confronti il programma studiato con RT-CHT frazionato convenzionalmente. Il programma di RT-CHT ipofrazionato accelerato studiato può diventare un protocollo di trattamento di routine per i pazienti con NSCLC in stadio III che ridurrà i costi del trattamento e consentirà un migliore risparmio delle risorse tecnologiche RT accessibili.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
-
-
-
Olsztyn, Polonia, 10-228
- Independent Public Health Care Facility and Warmian & Mazurian Oncology Centre
-
-
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
• Conferma patologica o citologica della diagnosi di NSCLC
- Conferma dello stadio clinico III sulla base di: esame clinico, TC del torace e dell'addome (PET-TC altamente raccomandata), broncoscopia, TC o RM del cervello in caso di sospetto di metastasi cerebrali
- Nessuna anomalia nella conta ematica che precluda la somministrazione di dosi complete di cisplatino e vinorelbina (neutrofili ≥1,5x109/L; piastrine ≥100 x109/L; emoglobina >11 g/dl)
- Nessuna anomalia della funzione renale ed epatica che precluda la somministrazione di dosi complete di cisplatino e vinorelbina (clearance della creatinina >50 ml/minuto, aminotransferasi < 1,5 del limite superiore del valore normale)
- Età <75
- KPS: 80-100
- FEV1 > 1 litro (tranne i casi con superficie corporea molto bassa, quando il FEV1 dovrebbe essere >40%)
- Nessuna malattia cronica che causa controindicazione all'uso di CHT
- Nessun precedente RT sulla regione toracica
- Consenso informato del paziente per la partecipazione allo studio
Criteri di esclusione:
- Mancato rispetto di tutti i criteri di inclusione
- Presenza di linfonodi sopraclaveari esaminati clinicamente
- Versamento pleurico o pericardico maligno
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: TRATTAMENTO
- Assegnazione: N / A
- Modello interventistico: SINGOLO_GRUPPO
- Mascheramento: NESSUNO
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
---|---|
SPERIMENTALE: un gruppo
Radiazioni: radioterapia accelerata ipofrazionata con concomitante chemioterapia a dose piena
|
Radiazioni: radioterapia ipofrazionata accelerata con chemioterapia a dose piena
|
Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
---|---|---|
Tossicità
Lasso di tempo: 3 anni
|
Grado III e superiore
|
3 anni
|
Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Lasso di tempo |
---|---|
Sopravvivenza
Lasso di tempo: 3 anni
|
3 anni
|
Collaboratori e investigatori
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio
Completamento primario (EFFETTIVO)
Completamento dello studio (ANTICIPATO)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (STIMA)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (EFFETTIVO)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- CentralHMIA
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