Hypofraksjonert akselerert strålebehandling med samtidig kjemoterapi for NSCLC

Bakgrunn Lungekreft er den vanligste maligniteten i Polen. I 2013 var den årlige lungekreftforekomsten i Polen 175/100 000 hos menn og 95/100 000 hos kvinner, betydelig høyere enn EU-verdien. Polen og Storbritannia er de første landene i Europa, hvor dødeligheten av lungekreft har overgått dødeligheten av brystkreft og ble den første årsaken til dødelighet av kreft hos kvinner. Foruten problemet med forebygging, er effektiv og rasjonell fra økonomisk synspunkt behandling av lungekreft et av de avgjørende problemene i det polske helsevesenet. Forlengelse av samlet behandlingstid er skadelig for pasienter med lokalt avansert (LA) - ikke-småcellet lungekreft (NSCLC), selv om radiokjemoterapi (RT-CHT) brukes. Gjeldende standard for behandling for LA-NSCLC er samtidig radiokjemoterapi (RT-CHT), fordi overlevelsesgevinst med økning av esophageal toksisitet ble demonstrert i en meta-analyse. Akselerasjon av strålebehandling (RT) via hyperfraksjonering resulterer i overlevelsesgevinst slik det også ble vist i en meta-analyse, men på bekostning av høyere esophageal toksisitet Hyperfraksjonerte RT-skjemaer ble brukt med lave doser CHT, på grunn av frykten for akkumulering av akutt. toksisitet Hyperfraksjonering representerer en ekstra belastning for utstyr, personale og helsevesen og kan ikke rutinemessig realiseres, spesielt i begrensede ressurser. innstilling. For pasienten er det også forbundet med høyere behandlingskostnader, dvs. ved betaling av transportkostnader to ganger daglig.

Alternativ for akselerasjon av RT-tid er bruk av hypofraksjonert RT-skjema. En slik strålingsplan er rutinemessig i enkelte land. Imidlertid har hypofraksjonering ofte blitt betraktet som palliativ tilnærming, og selv i begrensede ressurser er land fortsatt sjelden foreslått for kurativt behandlede pasienter. I bare tre av 36 (8 %) analyserte øst- og sentraleuropeiske sentre som svarte i IAEA-undersøkelsen om omsorgsmønster, ble hypofraksjoneringen brukt til kurativ behandling av LA-NSCLC. Vi har også svært få data fra prospektive studier som rapporterer om samtidig hypofraksjonert RT med full dose CHT. RTOG 0117-studiearmen som brukte lett hypofraksjonert RT-skjema med doseeskalering (75,25 Gy med 2,15 Gy fraksjonell dose) og samtidig fulldose CHT ble avbrutt på grunn av overdreven toksisitet. Imidlertid kan den totale doseeskaleringen brukt i denne studien være en årsak til at en slik tilnærming mislykkes. Nylig har konseptet med doseøkning med samtidig CHT blitt kompromittert for LA-NSCLC. Ved bruk av hypofraksjonering bør trolig den totale stråledosen tilpasses til biologiske doser på rundt 66 Gy, fordi vi har rapporter som bekrefter sikkerheten ved et slikt skjema. I motsetning til dette førte doseøkningen ved bruk av hypofraksjonering for sentrale svulster til overdreven langtidstoksisitet på grunn av bronkialtreetstenose og perforeringer. I noen få sentre i Polen brukes den hypofraksjonerte RT med totaldose på 58,8 Gy i 21 fraksjoner (i 4 uker; i den tredje uken 6 fraksjoner) etter to sykluser med CHT eller som RT alene. Sikkerhet og effekt av denne tilnærmingen ble etablert i en fase II prospektiv studie. Et spørsmål oppstår om en slik RT-plan kan brukes samtidig med CHT. Gitt den påviste fordelen med samtidig RT-(full dose)CHT i stadium III NSCLC, data om verdien av samlet behandlingstid og for å spare RT-ressurser, har vi besluttet å gjennomføre en fase I/II-studie på samtidig RT-(full dose) CHT ved bruk av akselerert hypofraksjoneringsplan som for tiden i rutinebruk i Polen for sekvensiell kombinasjon eller RT alene. Bekreftelse på at toksisitet og utfall når det gjelder lokal kontroll og total overlevelse ligner de som er observert i moderne serier med konvensjonelt fraksjonert RT-CHT, vil føre til inkorporering av denne planen i rutinepraksis i Polen. En slik tidsplan med forkortet total behandlingstid via hypofraksjonering vil bidra til vesentlig sparing av RT-ressurser, fortsatt utilstrekkelig i Polen. Positivt utfall av denne studien kan også være et grunnlag for fremtidig gjennomføring av fase III studie som sammenligner konvensjonelt fraksjonert RT-CHT med akselerert hypofraksjonert RT-CHT for stadium III NSCLC.

Mål med studien:

For å estimere toksisitet og effekt av akselerert hypofraksjonert RT kombinert med samtidig fulldose CHT for lokalt avansert NSCLC.

STUDIEHYPOTESE:

RTOG/EORTC grad III og høyere esophageal eller pulmonal akutt toksisitet vil ikke være høyere enn ved konvensjonelt fraksjonert samtidig RT-CHT, dvs. 25 %.

Og to-års total overlevelse vil være minst 40% og median total overlevelse vil være høyere enn 20 måneder.

2.1. Hovedendepunkter: A. For å estimere rate av RTOG/EORTC grad III og høyere esophageal og pulmonal toksisitet og grad IV og høyere CTCAE versjon 3.0 hematologisk toksisitet innen 6 måneder fra behandlingsstart.

B. Å estimere total overlevelse to år etter start av RT-CHT.

2.2. Sekundære endepunkter: A. Frekvens for toårig lokal kontroll. B. Alle typer toksisitet (øsofagus, lunge, hud, nyre, hjerte) innen to år etter oppstart av RT-CHT.

C. Gjennomførbarhet av studien (prosentandel av fullføring av begge planlagte sykluser av CHT og full dose av planlagt CHT levering; fullføring av planlagt RT, pauser i behandlingen og forlengelse av samlet behandlingstid).

Inklusjonskriterier:

• Patologisk eller cytologisk bekreftelse av diagnosen NSCLC
• Bekreftelse av klinisk stadium III basert på: klinisk undersøkelse, CT av bryst og mage (PET-CT anbefales sterkt), bronkoskopi, CT eller MR av hjernen ved mistanke om hjernemetastaser
• Ingen abnormiteter i blodtellingen utelukker administrering av fulle doser av cisplatin og vinorelbin (nøytrofiler ≥1,5x109/l; blodplater ≥100 x109/l; hemoglobin >11 g/dl)
• Ingen abnormiteter i nyre- og leverfunksjon som utelukker administrering av fulle doser av cisplatin og vinorelbin (kreatininclearance >50 ml/minutt, aminotransferaser < 1,5 av øvre normalverdi)
• Alder <75
• KPS: 80-100
• FEV1 > 1 liter (unntatt tilfeller med svært lav kroppsoverflate, når FEV1 skal være >40 %)
• Ingen kroniske sykdommer som forårsaker kontraindikasjon for bruk av CHT
• Ingen tidligere RT på thoraxregionen
• Informert samtykke fra pasient for deltakelse i studien

Ekskluderingskriterier:

• Manglende oppfyllelse av alle inklusjonskriterier
• Tilstedeværelse av klinisk undersøkte supraklavikulære lymfeknuter
• Ondartet pleural eller perikardiell effusjon

Skjema for studien:

Stage III NSCLC-pasienter som oppfylte inklusjonskriterier og signert informert samtykke, behandles i henhold til følgende tidsplan:

• RT: 58,8 Gy i 21 fraksjoner (2,8 Gy/fraksjon, 5 ganger i uken, 6 ganger i den tredje uken [behandling på lørdag])
• To sykluser med CHT samtidig med RT: D1 - Cisplatin i.v. 80 mg/m2, Vinorelbin 25 mg/m2 i.v.; D8 - Vinorelbin 25 mg/m2 i.v.; D22 - Cisplatin 80 mg/m2 i.v.; Vinorelbin 25 mg/m2 i.v.; D29 - Vinorelbin 25 mg/m2 i.v.

Pasientene følges en gang i uken under RT-CHT for evaluering av toksisitet, deretter en måned etter avsluttet behandling og hver tredje måned opp to år etter behandling, hver sjette måned deretter. CT av brystet utføres under f/up ved hvert besøk. Blodprøver for hematologisk toksisitet vil bli utført minst en gang i uken under strålebehandling og ved hvert oppfølgingsbesøk deretter. Øvrige undersøkelser vil avhenge av de kliniske behovene.

Kjemoterapi (CHT) 6.1. Generelle regler: To sykluser med CHT (cisplatin og vinorelbin) vil bli administrert under RT hver 21. dag.

6.2. Antiemetika: Alle pasienter vil få antiemeseprofylakse før og under administrering av CHT. Denne profylaksen er obligatorisk seksti minutter før Cisplatin-infusjon.

Anbefalte legemidler er: Deksametason (12 mg p.o. eller i.v. Dl og 22; 8 mg p.o. eller i.v. D2, D3, D4; D23, D24, D25); 5-HT3-reseptorantagonister, f.eks. Ondansetron 8 mg. i.v. Dl, D22; NK-1 reseptorantagonister, f.eks. Aprepitant 125 mg p.o. D1, D22 og 80 mg D2, D3, D23 og D24.

Bruk av alle andre og ekstra antiemetika og kombinasjoner er mulig, avhengig av de kliniske indikasjonene og individuell toleranse for legemidler. Rutinemessig premedisinering før administrasjon av Vinorelbine er ikke nødvendig.

6.3. Doser av CHT og deres modifikasjoner 6.3.1. Dosen av Cisplatin beregnes basert på kroppsoverflaten - 80 mg/m2; fortynnet i 1000 ml natriumklorid 0,9% og gitt over to timer i.v. infusjon D1 og D22; Cisplatin vil bli administrert etter i.v. injeksjon av Vinorelbin.

6.3.2. Dosen av Vinorelbine beregnes basert på kroppsoverflaten - 25 mg/m2; fortynnet i 125 ml natriumklorid 0,9 % og gitt over 20 minutter i.v. infusjon D1, D8, D22 og D29.

6.3.3. Doser av CHT vil bli modifisert i påfølgende sykluser avhengig av hematologisk toksisitet. Nøytrofilnivået før hver syklus av CHT bør være ≥1,5x109/L og blodplatenivået bør være ≥100x109/L. Ved forekomst av hematologisk toksisitet vil medikamentdosene bli modifisert i henhold til skjemaet presentert i tabell 1.

Tabell 1. CHT-dosemodifikasjoner for 2. syklus av CHT avhengig av hematologisk toksisitet observert ved den første CHT-syklusen.

Nadir for blodplater (x109/L) Nadir for nøytrofiler (x109/L) Dosemodifisering; Handling utført >100 og > 1,5 100 % 75-100 eller 1,0-1,5 En ukes utsettelse <75 eller <1,0 En ukes utsettelse og reduksjon av dose til 75 % av initial dosering

Vedvarende grad III eller høyere CTC toksisitet opp til slutten av RT Vedvarende grad III eller høyere CTC toksisitet opp til slutten av RT Seponering av kjemoterapi

6.3.4. Hematopoietiske vekstfaktorer vil ikke bli brukt til primær profylakse av febril nøytropeni.

Strålebehandling (RT)

7.1. Målvolumdefinisjon: Hele behandlingen vil bli planlagt i det tredimensjonale (3D) planleggingssystemet, i henhold til kravet til ICRUs anbefalinger om planlegging, levering og rapportering av doser av 3D-konform strålebehandling (3D-CRT) [13]. IMRT-teknikk vil ikke bli brukt til planlegging i denne studien.

GTV vil betraktes som radiologisk og bronkoskopisk visualisert tumor, samt patologiske regionale lymfeknuter (LN). Mediastinal og hilar LN vil bli vurdert som patologisk hvis FDG-avid i PET-CT-skanning. Ved fravær av unormalt FDG-opptak vil alle LN med kort aksediameter ≥1,5 cm anses som patologiske og inkludert i GTV, med mindre klinisk og radiologisk vurdering med stor sannsynlighet vil indikere annet enn malign etiologi for lymfeknuteforstørrelse. Patologisk bekreftelse på unormal FDG-opptak i regionale lymfeknuter vil ikke være obligatorisk. I sjeldne tilfeller av mangel på PET-CT for stadieinndeling vil LN med kort aksediameter >1 cm anses som patologisk, med mindre den formelle utelukkelsen av deres metastatiske opprinnelse er gitt av radiolog, dvs. godartet utseende.

CTV: opprettes ved å legge til 0,5 cm til GTV for primærtumor. Nodal CTV vil bestå av hele LN-stasjonen (LNS), hvor det finnes patologiske LN. Grenser til LNS vil bli utformet i henhold til retningslinjene til Michigan Atlas [14] med modifikasjon av Kepka et al. [15] for hilar motion usikkerhet.

PTV: opprettes ved å legge til 1 cm margin til CTV-en. Noen ganger vil PTV-marginen bli modifisert individuelt avhengig av respirasjonsbevegelser og spirometritestens resultater fra pasienten.

7.1. Strålebehandlingsplanlegging: CT for planlegging vil bli gjort i terapeutisk pasientstilling og immobilisering som for alle andre thoraxlokaliseringer på avdelingen. Skannetykkelsen er 3 mm. I.v. kontrastbruk for planlegging er ikke obligatorisk.

Dosen vil bli foreskrevet i ICRU-punkt; energi på 6 (eller unntaksvis 15) MV-fotoner vil bli brukt.

Dose per fraksjon: 2,8 Gy, RT en gang daglig, 5 ganger i uken i 1., 2. og 4. uke med RT; 6 ganger i uken i 3. uke av RT (behandling på lørdag).

Totaldose: 58,8 Gy Dosehomogenitetskriterier: 95-107 % av foreskreven dose; minimumsdose på 90 % vil også være tillatt i PTV (som punktdose).

Doser for kritiske strukturer:

Ryggmarg: maksimal dose - 45 Gy; 40 Gy for en lengde < 5 cm. Lunge: gjennomsnittlig dose ≤20 Gy (eller mindre avhengig av individuell leges beslutning dersom respirasjonsreserven til pasienten er begrenset); 35 % av totalt lungevolum mottar ≤20 Gy. Hjerte: 50 % av hjertevolumet mottar mindre enn 40 Gy; unngåelse av hot-spot i dette organet Spiserør: anbefalt gjennomsnittlig dose <34 Gy; unngå hot-spots i dette organet.

7.2. Radioterapilevering: Lege vil være tilstede ved første RT-sesjon. Oppsettverifiseringen med KV-portaler vil bli utført og portalavbildning for alle terapeutiske portaler vil bli utført og smeltet sammen med respektive DRR ved den første RT-sesjonen. Verifisering av MV-kjeglestråle vil være mulig på forespørsel fra legen, men ikke obligatorisk. Neste KV-oppsettverifisering vil bli realisert minst en gang en svak. On-line og off-line QA-prosedyrer vil ikke skille seg fra de for andre kurative behandlinger i RT-avdelingen.

Toksisitetsevaluering Tidlig lunge- og spiserørstoksisitet vil bli skåret i henhold til RTOG/EORTC-skalaen en gang i uken under strålebehandling, neste måned etter fullført RT, og i tredje og sjette måned etter behandling. Under det samme oppfølgingsbesøket vil alle typer toksisitet fra andre organer, som hud, hjerte, bli skåret etter samme skala [15].

Sen strålingstoksisitet vil bli evaluert etter 6 måneders oppfølging hver tredje måned innen to år og hver sjette måned deretter i henhold til RTOG/EORTC-skalaen.

Hematologisk toksisitet vil bli evaluert i henhold til CTCAE vs 3.0 [17] i samme intervaller som esophageal og pulmonal toksisitet under strålebehandling og deretter, eller oftere hvis det er klinisk indisert. Andre typer CHT-toksisitet vil også bli rapportert i henhold til CTCAE-skalaen, hvis de forekommer.

Evaluering av utfallet av RT-CHT CT av brystet vil bli gjort en måned etter avsluttet behandling. Deretter vil CT av brystet samt fysisk undersøkelse og blodprøver gjøres ved hvert oppfølgingsbesøk. Andre radiologiske undersøkelser vil bli foreskrevet dersom det er klinisk indisert.

Total overlevelse vil bli estimert i henhold til Kaplan-Meier-metoden og beregnet fra første dag av RT-CHT. Faktisk risiko for lokoregional svikt vil også bli estimert ved bruk av Kaplan-Meier-metoden. Forekomst av fjernmetastaser og deres steder vil bli skåret og rapportert.

Forhåndsdefinerte regler for tidligere stans eller avslutning

Studien vil bli avsluttet tidligere eller passende modifisert etter etterforskermøte og konsultasjon av den etiske komiteen hvis:

• Etter fullføring av 6 måneders oppfølging for de første 10 inkluderte pasientene, vil CTCAE hematologisk toksisitet av grad IV eller høyere oppstå hos 3 eller flere pasienter og/eller grad III eller høyere RTOG/EORTC lunge- eller esophageal toksisitet vil forekomme hos 3 eller flere pasienter, og også om to eller flere toksiske dødsfall* vil bli rapportert.

• Etter fullføring av 6 måneders oppfølging for de første 30 inkluderte pasientene, vil CTCAE hematologisk toksisitet av grad IV eller høyere oppstå hos ≥30 % av pasientene og/eller grad III eller høyere RTOG/EORTC lunge- eller øsofagus toksisitet. ≥30 % av pasientene, og også hvis tre eller flere toksiske dødsfall* vil bli rapportert.

  • Hvert giftig dødsfall vil føre til et ekstra møte med studieforskerne for å finne ut om umiddelbar modifikasjon av studien ikke er nødvendig. Hvert dødsfall som av ukjent årsak scores, vil kreve at alle nødvendige skritt tas for å finne alle omstendighetene for å kvalifisere med høyest mulig sannsynlighet for årsaken.