Przyspieszona radioterapia hipofrakcjonowana z towarzyszącą chemioterapią NSCLC

Wstęp Rak płuca jest najczęstszym nowotworem złośliwym w Polsce. W 2013 r. roczna zapadalność na raka płuca w Polsce wynosiła 175/100 000 u mężczyzn i 95/100 000 u kobiet, czyli znacznie powyżej wartości UE. Polska i Wielka Brytania są pierwszymi krajami w Europie, w których umieralność z powodu raka płuca wyprzedziła śmiertelność z powodu raka piersi i stała się pierwszą przyczyną zgonów z powodu raka u kobiet. Tak więc, obok problemu profilaktyki, skuteczne i racjonalne ekonomicznie leczenie raka płuca jest jednym z kluczowych problemów polskiego systemu ochrony zdrowia. Wydłużenie całkowitego czasu leczenia jest niekorzystne dla pacjentów z miejscowo zaawansowanym (LA) - niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) nawet przy zastosowaniu radiochemioterapii (RT-CHT). Obecnym standardem leczenia LA-NSCLC jest jednoczesna radiochemioterapia (RT-CHT), ponieważ w metaanalizie wykazano poprawę przeżycia wraz ze wzrostem toksyczności przełykowej. Przyspieszenie radioterapii (RT) poprzez hiperfrakcjonowanie skutkuje poprawą przeżycia, co wykazano również w metaanalizie, ale kosztem większej toksyczności dla przełyku. Schematy hiperfrakcjonowanej RT stosowano z małymi dawkami CHT ze względu na obawę kumulacji ostrej toksyczność Hiperfrakcjonowanie stanowi dodatkowe obciążenie dla sprzętu, personelu i systemu opieki zdrowotnej i nie może być rutynowo realizowane, zwłaszcza przy ograniczonych zasobach ustawienie. Dla pacjenta wiąże się to również z wyższymi kosztami leczenia, tj. opłaceniem kosztów transportu dwa razy dziennie.

Alternatywą dla przyspieszenia czasu RT jest zastosowanie hipofrakcjonowanego schematu RT. Taki harmonogram promieniowania jest rutynowo stosowany w niektórych krajach. Jednak hipofrakcjonowanie było często uważane za podejście paliatywne i nawet w krajach o ograniczonych zasobach nadal jest rzadko proponowane pacjentom leczonym leczniczo. Tylko w trzech z 36 (8%) analizowanych ośrodków z Europy Środkowej i Wschodniej, które odpowiedziały na ankietę IAEA dotyczącą wzorców opieki, hipofrakcjonowanie stosowano w celu wyleczenia LA-NSCLC. Mamy również bardzo niewiele danych z badań prospektywnych, które dotyczą jednoczesnego stosowania hipofrakcjonowanej RT z pełną dawką CHT. Ramię badania RTOG 0117, w którym stosowano nieznacznie hipofrakcjonowany schemat RT ze zwiększaniem dawki (75,25 Gy z dawką ułamkową 2,15 Gy) i jednoczesną CHT w pełnej dawce, zostało przerwane z powodu nadmiernej toksyczności. Jednak całkowita eskalacja dawki zastosowana w tym badaniu może być przyczyną niepowodzenia takiego podejścia. Ostatnio koncepcja zwiększania dawki przy jednoczesnej CHT została odrzucona w przypadku LA-NSCLC. Przy stosowaniu hipofrakcjonowania należy prawdopodobnie dostosować całkowitą dawkę promieniowania do dawek biologicznych około 66 Gy, ponieważ mamy doniesienia potwierdzające bezpieczeństwo takiego schematu. W przeciwieństwie do tego, eskalacja dawki przy użyciu hipofrakcjonowania guzów centralnych doprowadziła do nadmiernej długotrwałej toksyczności z powodu zwężenia i perforacji drzewa oskrzelowego. W kilku ośrodkach w Polsce rutynowo stosuje się hipofrakcjonowaną RT z całkowitą dawką 58,8 Gy w 21 frakcjach (w ciągu 4 tygodni; w trzecim tygodniu podaje się 6 frakcji) po dwóch cyklach CHT lub jako samą RT. Bezpieczeństwo i skuteczność tego podejścia ustalono w badaniu prospektywnym fazy II. Powstaje pytanie, czy taki schemat RT może być stosowany równolegle z CHT. Biorąc pod uwagę udowodnioną korzyść z równoczesnej RT-(pełnej dawki)CHT w III stopniu zaawansowania NSCLC, dane dotyczące wartości całkowitego czasu leczenia oraz w celu zaoszczędzenia zasobów RT zdecydowaliśmy się przeprowadzić badanie fazy I/II dotyczące jednoczesnej RT-(pełnej dawki dawki) CHT z zastosowaniem przyspieszonego schematu hipofrakcjonowania, który jest obecnie rutynowo stosowany w Polsce w kombinacji sekwencyjnej lub samej RT. Potwierdzenie, że toksyczność i wyniki w zakresie kontroli miejscowej i przeżycia całkowitego są podobne do obserwowanych we współczesnych seriach konwencjonalnie frakcjonowanej RT-CHT, doprowadzi do włączenia tego schematu do rutynowej praktyki w Polsce. Taki schemat ze skróceniem całkowitego czasu leczenia poprzez hipofrakcjonowanie przyczyni się do istotnego oszczędzenia zasobów RT, wciąż niewystarczających w Polsce. Pozytywny wynik tego badania może być również podstawą do przeprowadzenia w przyszłości badania III fazy porównującego konwencjonalnie frakcjonowaną RT-CHT z przyspieszoną hipofrakcjonowaną RT-CHT w III stopniu zaawansowania NSCLC.

Cele badania:

Ocena toksyczności i skuteczności przyspieszonej hipofrakcjonowanej RT w skojarzeniu z równoczesną CHT w pełnej dawce w miejscowo zaawansowanym NSCLC.

HIPOTEZA BADAWCZA:

Ostra toksyczność przełykowa lub płucna RTOG/EORTC stopnia III i wyższego nie będzie większa niż w konwencjonalnie frakcjonowanej jednoczesnej RT-CHT, tj. 25%.

Dwuletni całkowity wskaźnik przeżycia wyniesie co najmniej 40%, a mediana całkowitego przeżycia będzie wyższa niż 20 miesięcy.

2.1. Główne punkty końcowe: A. Oszacowanie odsetka toksyczności hematologicznej RTOG/EORTC stopnia III i wyższego dla przełyku i płuc oraz stopnia IV i wyższego stopnia toksyczności hematologicznej CTCAE wersja 3.0 w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia.

B. Oszacowanie przeżycia całkowitego po dwóch latach od rozpoczęcia RT-CHT.

2.2. Drugorzędowe punkty końcowe: A. Wskaźnik dwuletniej kontroli lokalnej. B. Wszystkie rodzaje toksyczności (przełyk, płuca, skóra, nerki, serce) w ciągu dwóch lat od rozpoczęcia RT-CHT.

C. Wykonalność badania (procent ukończenia obu planowanych cykli WTP i pełnej dawki planowanej WTP; zakończenie planowanej RT, przerwy w leczeniu i wydłużenie całkowitego czasu leczenia).

Kryteria przyjęcia:

• Patologiczne lub cytologiczne potwierdzenie rozpoznania NSCLC
• Potwierdzenie III stopnia klinicznego na podstawie: badania klinicznego, TK klatki piersiowej i jamy brzusznej (zalecane PET-CT), bronchoskopii, TK lub MRI mózgu w przypadku podejrzenia przerzutów do mózgu
• Brak nieprawidłowości w morfologii krwi wykluczających podanie pełnych dawek cisplatyny i winorelbiny (neutrofile ≥1,5x109/l; płytki krwi ≥100x109/l; hemoglobina >11 g/dl)
• Brak nieprawidłowości w czynności nerek i wątroby wykluczających podanie pełnych dawek cisplatyny i winorelbiny (klirens kreatyniny >50 ml/min, aminotransferazy < 1,5 górnej granicy normy)
• Wiek <75 lat
• KPS: 80-100
• FEV1 > 1 litr (z wyjątkiem przypadków z bardzo niską powierzchnią ciała, kiedy FEV1 powinno być >40%)
• Brak chorób przewlekłych powodujących przeciwwskazanie do stosowania CHT
• Brak wcześniejszej RT w okolicy klatki piersiowej
• Świadoma zgoda pacjenta na udział w badaniu

Kryteria wyłączenia:

• Brak spełnienia wszystkich kryteriów włączenia
• Obecność zbadanych klinicznie węzłów chłonnych nadobojczykowych
• Złośliwy wysięk opłucnowy lub osierdziowy

Schemat badania:

Pacjenci z NSCLC w stadium III, którzy spełnili kryteria włączenia i podpisali świadomą zgodę, są leczeni zgodnie z następującym schematem:

• RT: 58,8 Gy w 21 frakcjach (2,8 Gy/frakcję, 5 razy w tygodniu, 6 razy w trzecim tygodniu [zabieg w sobotę])
• Dwa cykle CHT z RT: D1 - Cisplatyna i.v. 80 mg/m2, winorelbina 25 mg/m2 i.v.; D8 - Winorelbina 25 mg/m2 dożylnie; D22 - Cisplatyna 80 mg/m2 dożylnie; winorelbina 25 mg/m2 dożylnie; D29 - Winorelbina 25 mg/m2 dożylnie

Pacjenci są obserwowani raz w tygodniu podczas RT-CHT w celu oceny toksyczności, następnie jeden miesiąc po zakończeniu leczenia i co trzy miesiące do dwóch lat po leczeniu, a następnie co sześć miesięcy. TK klatki piersiowej wykonuje się podczas f/up na każdej wizycie. Badania krwi w kierunku toksyczności hematologicznej będą wykonywane co najmniej raz w tygodniu podczas radioterapii i podczas każdej kolejnej wizyty kontrolnej. Inne badania będą zależeć od potrzeb klinicznych.

Chemioterapia (CHT) 6.1. Zasady ogólne: Dwa cykle CHT (Cisplatyna i Winorelbina) będą podawane podczas RT co 21 dni.

6.2. Leki przeciwwymiotne: Wszyscy pacjenci otrzymają profilaktykę przeciwwymiotną przed i podczas podawania CHT. Ta profilaktyka jest obowiązkowa sześćdziesiąt minut przed infuzją cisplatyny.

Polecane leki to: Deksametazon (12 mg p.o. lub i.v. D1 i 22; 8 mg doustnie lub dożylnie D2, D3, D4; D23, D24, D25); antagoniści receptora 5-HT3, np. Ondansetron 8 mg. iv D1, D22; antagoniści receptora NK-1, np. Aprepitant 125 mg p.o. D1, D22 i 80 mg D2, D3, D23 i D24.

W zależności od wskazań klinicznych i indywidualnej tolerancji leków możliwe jest stosowanie wszystkich innych i dodatkowych leków przeciwwymiotnych oraz ich kombinacji. Rutynowa premedykacja przed podaniem winorelbiny nie jest wymagana.

6.3. Dawki CHT i ich modyfikacje 6.3.1. Dawkę cisplatyny oblicza się na podstawie powierzchni ciała - 80 mg/m2; rozcieńczony w 1000 ml 0,9% chlorku sodu i podany przez dwie godziny dożylnie. wlew D1 i D22; Cisplatyna będzie podawana po i.v. wstrzyknięcie winorelbiny.

6.3.2. Dawkę winorelbiny oblicza się na podstawie powierzchni ciała - 25 mg/m2; rozcieńczony w 125 ml 0,9% chlorku sodu i podany przez 20 minut dożylnie. infuzja D1, D8, D22 i D29.

6.3.3. Dawki CHT będą modyfikowane w kolejnych cyklach w zależności od toksyczności hematologicznej. Poziom neutrofilów przed każdym cyklem CHT powinien wynosić ≥1,5x109/l, a liczba płytek krwi ≥100x109/l. W przypadku wystąpienia toksyczności hematologicznej dawki leków będą modyfikowane zgodnie ze schematem przedstawionym w tabeli 1.

Tabela 1. Modyfikacje dawki CHT w II cyklu CHT w zależności od toksyczności hematologicznej obserwowanej w pierwszym cyklu CHT.

Nadir płytek krwi (x109/l) Nadir granulocytów obojętnochłonnych (x109/l) Modyfikacja dawki; Podjęte działania >100 i >1,5 100% 75-100 lub 1,0-1,5 Odroczenie o jeden tydzień <75 lub <1,0 Odroczenie o tydzień i zmniejszenie dawki do 75% dawki początkowej

Utrzymująca się toksyczność CTC stopnia III lub wyższego do końca RT Utrzymująca się toksyczność CTC stopnia III lub wyższego do końca RT Przerwanie chemioterapii

6.3.4. Hematopoetyczne czynniki wzrostu nie będą stosowane w profilaktyce pierwotnej gorączki neutropenicznej.

Radioterapia (RT)

7.1. Definicja objętości docelowej: Całość leczenia zostanie zaplanowana w trójwymiarowym (3D) systemie planowania, zgodnie z wymogami zaleceń ICRU dotyczących planowania, dostarczania i raportowania dawek radioterapii konformalnej 3D (3D-CRT) [13]. Technika IMRT nie będzie wykorzystywana do planowania w tym badaniu.

Za GTV uważa się guz uwidoczniony radiologicznie i bronchoskopowo, a także patologiczne regionalne węzły chłonne (LN). Śródpiersia i wnęki LN zostaną uznane za patologiczne, jeśli FDG-avid w badaniu PET-CT. W przypadku braku nieprawidłowego wychwytu FDG wszystkie LN o średnicy osi krótkiej ≥1,5 cm zostaną uznane za patologiczne i włączone do GTV, chyba że ocena kliniczna i radiologiczna wskaże z dużym prawdopodobieństwem inną niż złośliwa etiologia powiększenia węzłów chłonnych. Patologiczne potwierdzenie nieprawidłowego wychwytu FDG w regionalnych węzłach chłonnych nie będzie obowiązkowe. W rzadkich przypadkach braku PET-CT do oceny stopnia zaawansowania, LN o średnicy w osi krótkiej >1 cm zostaną uznane za patologiczne, chyba że radiolog stwierdzi formalne wykluczenie ich pochodzenia przerzutowego, tj. łagodny wygląd.

CTV: powstanie poprzez dodanie 0,5 cm do GTV guza pierwotnego. Węzłowy CTV będzie się składał z całej stacji LN (LNS), w której stwierdzono patologiczne LN. Granice LNS zostaną zaprojektowane zgodnie z wytycznymi Atlasu Michigan [14] z modyfikacją Kepki i in. [15] dla niepewności ruchu wnęki.

PTV: zostanie utworzony poprzez dodanie 1 cm marginesu do CTV. Czasami margines PTV będzie modyfikowany indywidualnie w zależności od ruchu oddechowego i wyników spirometrii pacjenta.

7.1. Planowanie radioterapii: TK do planowania będzie wykonywana w ułożeniu terapeutycznym pacjenta i unieruchomieniu jak dla wszystkich innych lokalizacji klatki piersiowej na oddziale. Grubość skanu wynosi 3 mm. wstrzyknięcie dożylne użycie kontrastu do planowania nie jest obowiązkowe.

Dawka zostanie przepisana w punkcie ICRU; wykorzystana zostanie energia 6 (lub wyjątkowo 15) fotonów MV.

Dawka na frakcję: 2,8 Gy, RT raz dziennie, 5 razy w tygodniu w 1., 2. i 4. tygodniu RT; 6 razy w tygodniu w 3 tygodniu RT (zabieg w sobotę).

Dawka całkowita: 58,8 Gy Kryteria jednorodności dawki: 95-107% dawki przepisanej; minimalna dawka 90% będzie również dozwolona w PTV (jako dawka punktowa).

Dawki dla struktur krytycznych:

Rdzeń kręgowy: maksymalna dawka - 45 Gy; 40 Gy dla długości < 5 cm. Płuco: średnia dawka ≤20 Gy (lub mniej w zależności od indywidualnej decyzji lekarza, jeśli rezerwa oddechowa pacjenta jest ograniczona); 35% całkowitej objętości płuc otrzymuje ≤20 Gy Serce: 50% objętości serca otrzymuje mniej niż 40 Gy; unikanie ogniska zapalnego w obrębie tego narządu Przełyk: zalecana średnia dawka <34 Gy; unikanie gorących punktów w obrębie tego narządu.

7.2. Dostawa radioterapii: Lekarz będzie obecny podczas pierwszej sesji RT. Zostanie przeprowadzona weryfikacja konfiguracji z portalami KV, a obrazowanie portalu dla wszystkich portali terapeutycznych zostanie wykonane i połączone z odpowiednim DRR podczas pierwszej sesji RT. Weryfikacja wiązki stożkowej MV będzie możliwa na życzenie lekarza, ale nie jest obowiązkowa. Następna weryfikacja ustawienia KV zostanie przeprowadzona co najmniej raz na słaby. Procedury kontroli jakości on-line i off-line nie będą się różnić od procedur dotyczących innych zabiegów leczniczych w dziale RT.

Ocena toksyczności Wczesna toksyczność płucna i przełykowa będzie oceniana według skali RTOG/EORTC raz w tygodniu w trakcie radioterapii, kolejny miesiąc po zakończeniu RT oraz w trzecim i szóstym miesiącu po leczeniu. Podczas tej samej wizyty kontrolnej wszystkie rodzaje toksyczności innych narządów, takich jak skóra, serce, będą oceniane według tej samej skali [15].

Późna toksyczność promieniowania będzie oceniana po 6 miesiącach obserwacji co trzy miesiące w ciągu dwóch lat, a następnie co sześć miesięcy według skali RTOG/EORTC.

Toksyczność hematologiczna będzie oceniana zgodnie z CTCAE vs 3,0 [17] w tych samych odstępach czasu, co toksyczność przełykowa i płucna podczas radioterapii i po jej zakończeniu, lub częściej, jeśli istnieją wskazania kliniczne. Inne rodzaje toksyczności CHT będą również zgłaszane zgodnie ze skalą CTCAE, jeśli wystąpią.

Ocena wyniku RT-CHT CT klatki piersiowej zostanie przeprowadzona po miesiącu od zakończenia leczenia. Następnie na każdej wizycie kontrolnej wykonywane będzie TK klatki piersiowej oraz badanie przedmiotowe i badania krwi. Inne badania radiologiczne zostaną przepisane, jeśli będą wskazania kliniczne.

Całkowite przeżycie zostanie oszacowane zgodnie z metodą Kaplana-Meiera i obliczone od pierwszego dnia RT-CHT. Rzeczywiste ryzyko niepowodzenia lokoregionalnego zostanie również oszacowane metodą Kaplana-Meiera. Występowanie przerzutów odległych i ich miejsca będą oceniane i raportowane.

Predefiniowane zasady wcześniejszego przerwania lub przerwania studiów

Badanie zostanie wcześniej zakończone lub odpowiednio zmodyfikowane po Spotkaniu Badaczy i konsultacji z Komisją Etyczną, jeżeli:

• Po zakończeniu 6-miesięcznej obserwacji u pierwszych 10 włączonych pacjentów toksyczność hematologiczna stopnia IV lub wyższego wg CTCAE wystąpi u 3 lub więcej pacjentów i/lub toksyczność płucna lub przełykowa stopnia III lub wyższego RTOG/EORTC u 3 lub większej liczby pacjentów, a także jeśli zostaną zgłoszone dwa lub więcej zgonów spowodowanych toksycznością*.

• Po zakończeniu 6-miesięcznej obserwacji u pierwszych 30 włączonych pacjentów toksyczność hematologiczna stopnia IV lub wyższego wg CTCAE wystąpi u ≥30% pacjentów i/lub toksyczność płucna lub przełykowa stopnia III lub wyższego RTOG/EORTC u ≥30% pacjentów, a także jeśli zostaną zgłoszone trzy lub więcej zgonów z powodu toksyczności*.

  • Każda toksyczna śmierć doprowadzi do dodatkowego spotkania badaczy w celu ustalenia, czy natychmiastowa modyfikacja badania nie jest konieczna. Każdy zgon zakwalifikowany jako z nieznanego powodu będzie wymagał podjęcia wszelkich niezbędnych kroków w celu ustalenia wszystkich jego okoliczności, aby z jak największym prawdopodobieństwem zakwalifikować jego przyczynę.