Hypofraktionerad accelererad strålbehandling med samtidig kemoterapi för NSCLC

Bakgrund Lungcancer är den vanligaste maligniteten i Polen. År 2013 var den årliga lungcancerincidensen i Polen 175/100 000 hos män och 95/100 000 hos kvinnor, betydligt högre än EU-värdet. Polen och Storbritannien är de första länderna i Europa, där dödligheten i lungcancer har passerat dödligheten i bröstcancer och blev den första dödsorsaken i cancer hos kvinnor. Utöver problemet med förebyggande är således effektiv och rationell ur ekonomisk synvinkel behandling av lungcancer ett av de avgörande problemen i det polska sjukvårdssystemet. Förlängning av den totala behandlingstiden är skadlig för patienter med lokalt avancerad (LA) - icke-småcellig lungcancer (NSCLC) även om radiokemoterapi (RT-CHT) används. Nuvarande standard för behandling av LA-NSCLC är samtidig radiokemoterapi (RT-CHT), eftersom överlevnadsfördelar med ökningen av esofagustoxicitet visades i en metaanalys. Acceleration av strålbehandling (RT) via hyperfraktionering resulterar i överlevnadsvinst som det visades också i en metaanalys men på bekostnad av högre esofagustoxicitet Hyperfraktionerade RT-scheman användes med låga doser CHT, på grund av rädslan för ackumulering av akut toxicitet Hyperfraktionering utgör en extra börda för utrustning, personal och hälso- och sjukvårdssystem och kan inte realiseras rutinmässigt, särskilt i begränsade resurser. miljö. För patienten är det också förenat med högre behandlingskostnad, det vill säga genom betalning av transportkostnad två gånger om dagen.

Alternativ för acceleration av RT-tid är användningen av hypofraktionerat RT-schema. Ett sådant strålningsschema är rutinmässigt i vissa länder. Emellertid har hypofraktionering ofta betraktats som palliativ metod och även i länder med begränsade resurser föreslås fortfarande sällan för kurativt behandlade patienter. I endast tre av 36 (8 %) analyserade öst- och centraleuropeiska centra som svarade i IAEA:s vårdmönsterundersökning, användes hypofraktioneringen för botande behandling av LA-NSCLC. Vi har också mycket få data från prospektiva studier som rapporterar om samtidig hypofraktionerad RT med full dos CHT. RTOG 0117-studiegruppen som använde något hypofraktionerat RT-schema med dosökning (75,25 Gy med 2,15 Gy fraktionerad dos) och samtidig fulldos CHT avbröts på grund av den överdrivna toxiciteten. Den totala dosökningen som används i denna studie kan dock vara en orsak till att ett sådant tillvägagångssätt misslyckats. Nyligen har konceptet med dosökning med samtidig CHT äventyrats för LA-NSCLC. Vid användning av hypofraktionering bör troligen den totala stråldosen anpassas till att motsvara biologiska doser på cirka 66 Gy, eftersom vi har rapporter som bekräftar säkerheten för ett sådant schema. I motsats till detta ledde dosökningen med hypofraktionering för centrala tumörer till överdriven långtidstoxicitet på grund av bronkialträdstenos och perforeringar. I några få centra i Polen används rutinmässigt den hypofraktionerade RT med en total dos på 58,8 Gy i 21 fraktioner (på 4 veckor; under den tredje veckan 6 fraktioner) efter två cykler av CHT eller som enbart RT. Säkerhet och effekt av detta tillvägagångssätt fastställdes i en prospektiv fas II-studie. En fråga uppstår om ett sådant RT-schema kan användas samtidigt med CHT. Med tanke på den bevisade fördelen med samtidig RT-(full dos)CHT i stadium III NSCLC, data om värdet av total behandlingstid och för att skona RT-resurser har vi beslutat att genomföra en fas I/II-studie på samtidig RT-(fullständig) dos)CHT med ett accelererat hypofraktioneringsschema som för närvarande används rutinmässigt i Polen för sekventiell kombination eller enbart RT. Bekräftelse på att toxicitet och resultat i termer av lokal kontroll och total överlevnad liknar de som observerats i samtida serier av konventionellt fraktionerad RT-CHT kommer att leda till att detta schema införlivas i rutinpraxis i Polen. Ett sådant schema med förkortad total behandlingstid via hypofraktionering kommer att bidra till väsentligt sparande av RT-resurser, fortfarande otillräckligt i Polen. Positivt resultat av denna studie kan också vara en grund för framtida genomförande av fas III-studie som jämför konventionellt fraktionerad RT-CHT med accelererad hypofraktionerad RT-CHT för stadium III NSCLC.

Mål för studien:

För att uppskatta toxicitet och effekt av accelererad hypofraktionerad RT kombinerad med samtidig fulldos CHT för lokalt avancerad NSCLC.

STUDIEHYPOTES:

RTOG/EORTC grad III och högre esofagus- eller pulmonell akut toxicitet kommer inte att vara högre än i konventionellt fraktionerad samtidig RT-CHT, dvs. 25 %.

Och den totala överlevnaden under två år kommer att vara minst 40 % och medianöverlevnaden kommer att vara högre än 20 månader.

2.1. Huvudresultat: A. Att uppskatta graden av RTOG/EORTC grad III och högre esofagus- och pulmonell toxicitet och grad IV och högre CTCAE version 3.0 hematologisk toxicitet inom 6 månader från behandlingsstart.

B. Att uppskatta total överlevnad två år efter start av RT-CHT.

2.2. Sekundära effektmått: A. Frekvens för tvåårig lokal kontroll. B. Alla typer av toxicitet (matstrupe, lunga, hud, njure, hjärta) inom två år efter start av RT-CHT.

C. Studiens genomförbarhet (procentandel av slutförandet av båda planerade cyklerna av CHT och full dos av planerad CHT-förlossning; slutförande av planerad RT, avbrott i behandlingen och förlängning av den totala behandlingstiden).

Inklusionskriterier:

• Patologisk eller cytologisk bekräftelse av diagnosen NSCLC
• Bekräftelse av kliniskt stadium III baserat på: klinisk undersökning, CT av bröst och buk (PET-CT rekommenderas starkt), bronkoskopi, CT eller MRT av hjärnan vid misstanke om hjärnmetastaser
• Inga abnormiteter i blodbilden som hindrar administrering av fulla doser av cisplatin och vinorelbin (neutrofiler ≥1,5x109/L; Trombocyter ≥100 x109/L; Hemoglobin >11 g/dl)
• Inga avvikelser i njur- och leverfunktion som utesluter administrering av fulla doser av cisplatin och vinorelbin (kreatininclearance >50 ml/minut, aminotransferaser < 1,5 av den övre gränsen för normalvärdet)
• Ålder <75
• KPS: 80-100
• FEV1 > 1 liter (förutom fall med mycket låg kroppsyta, då FEV1 bör vara >40%)
• Inga kroniska sjukdomar som orsakar kontraindikationer för användning av CHT
• Ingen tidigare RT på bröstregionen
• Informerat samtycke från patienten för deltagande i studien

Exklusions kriterier:

• Brist på att uppfylla alla inklusionskriterier
• Förekomst av kliniskt undersökta supraklavikulära lymfkörtlar
• Malign pleural eller perikardiell effusion

Schema för studien:

Stadium III NSCLC-patienter som uppfyllde inklusionskriterier och undertecknat informerat samtycke behandlas enligt följande schema:

• RT: 58,8 Gy i 21 fraktioner (2,8 Gy/fraktion, 5 gånger i veckan, 6 gånger under den tredje veckan [behandling på lördag])
• Två cykler av CHT samtidigt med RT: D1 - Cisplatin i.v. 80 mg/m2, Vinorelbin 25 mg/m2 i.v.; D8 - Vinorelbin 25 mg/m2 i.v.; D22 - Cisplatin 80 mg/m2 i.v.; Vinorelbin 25 mg/m2 i.v.; D29 - Vinorelbin 25 mg/m2 i.v.

Patienterna följs en gång i veckan under RT-CHT för utvärdering av toxicitet, sedan en månad efter avslutad behandling och var tredje månad upp till två år efter behandling, var sjätte månad därefter. CT av bröstkorgen utförs under f/up vid varje besök. Blodprov för hematologisk toxicitet kommer att utföras minst en gång i veckan under strålbehandlingen och vid varje uppföljningsbesök därefter. Övriga undersökningar kommer att bero på de kliniska behoven.

Kemoterapi (CHT) 6.1. Allmänna regler: Två cykler av CHT (Cisplatin & Vinorelbine) kommer att administreras under RT var 21:e dag.

6.2. Antiemetika: Alla patienter kommer att få antiemesprofylax före och under administrering av CHT. Denna profylax är obligatorisk sextio minuter före Cisplatin-infusion.

Rekommenderade läkemedel är: Dexametason (12 mg p.o. eller i.v. Dl och 22; 8 mg p.o. eller i.v. D2, D3, D4; D23, D24, D25); 5-HT3-receptorantagonister, t.ex. Ondansetron 8 mg. i.v. Dl, D22; NK-1-receptorantagonister, t.ex. Aprepitant 125 mg p.o. D1, D22 och 80 mg D2, D3, D23 och D24.

Användningen av alla andra och ytterligare antiemetika och kombinationer är möjlig, beroende på de kliniska indikationerna och individuell tolerans för läkemedel. Rutinpremedicinering före administrering av Vinorelbine krävs inte.

6.3. Doser av CHT och deras modifieringar 6.3.1. Cisplatindosen beräknas utifrån kroppsytan - 80 mg/m2; utspädd i 1000 ml natriumklorid 0,9 % och ges under två timmar i.v. infusion Dl och D22; Cisplatin kommer att administreras efter i.v. injektion av Vinorelbin.

6.3.2. Dosen av Vinorelbin beräknas baserat på kroppsytan - 25 mg/m2; utspädd i 125 ml natriumklorid 0,9 % och ges under 20 minuter i i.v. infusion D1, D8, D22 och D29.

6.3.3. Doser av CHT kommer att modifieras i på varandra följande cykler beroende på hematologisk toxicitet. Neutrofilnivån före varje cykel av CHT bör vara ≥1,5x109/L och nivån av trombocyter bör vara ≥100x109/L. Vid förekomst av hematologisk toxicitet kommer läkemedelsdoserna att modifieras enligt schemat som presenteras i Tabell 1.

Bord 1. CHT-dosändringar för 2:a cykeln av CHT beroende på hematologisk toxicitet observerad vid den första CHT-cykeln.

Nadir för trombocyter (x109/L) Nadir för neutrofiler (x109/L) Dosändring; Åtgärd vidtagen >100 och > 1,5 100 % 75-100 eller 1,0-1,5 En veckas uppskov <75 eller <1,0 En veckas uppskjutning och minskning av dosen till 75 % av initial dosering

Ihållande grad III eller högre CTC-toxicitet fram till slutet av RT Ihållande grad III eller högre CTC-toxicitet fram till slutet av RT Utsättande av kemoterapi

6.3.4. Hematopoetiska tillväxtfaktorer kommer inte att användas för primär profylax av febril neutropeni.

Strålbehandling (RT)

7.1. Målvolymdefinition: Hela behandlingen kommer att planeras i det tredimensionella (3D) planeringssystemet, enligt kravet i ICRU:s rekommendationer för planering, leverans och rapportering av doser av 3D-konform strålbehandling (3D-CRT) [13]. IMRT-teknik kommer inte att användas för planering i denna studie.

GTV kommer att betraktas som radiologiskt och bronkoskopiskt visualiserad tumör, samt patologiska regionala lymfkörtlar (LN). Mediastinal och hilar LN kommer att betraktas som patologiska om FDG-avid i PET-CT-skanning. Vid frånvaro av onormalt FDG-upptag kommer alla LN med kortaxeldiameter ≥1,5 cm att betraktas som patologiska och inkluderas i GTV, såvida inte klinisk och radiologisk bedömning med stor sannolikhet indikerar annat än malign etiologi för lymfkörtelförstoring. Patologisk bekräftelse av onormalt FDG-upptag i regionala lymfkörtlar är inte obligatoriskt. I sällsynta fall av brist på PET-CT för stadieindelning, kommer LN med kortaxeldiameter >1 cm att betraktas som patologiskt, såvida inte den formella uteslutningen av deras metastaserande ursprung tillhandahålls av radiolog, d.v.s. benignt utseende.

CTV: kommer att skapas genom att lägga till 0,5 cm till GTV för primärtumör. Nodal CTV kommer att bestå av hela LN-stationen (LNS), där patologiska LN finns. Gränser för LNS kommer att utformas enligt riktlinjerna från Michigan Atlas [14] med modifiering av Kepka et al. [15] för osäkerhet i hilar rörelse.

PTV: kommer att skapas genom att lägga till 1 cm marginal till CTV:n. Ibland kommer PTV-marginalen att modifieras individuellt beroende på respiratoriska rörelser och spirometritestets resultat av patienten.

7.1. Strålbehandlingsplanering: CT för planering kommer att göras i terapeutisk patientposition och immobilisering som för alla andra thoraxlokaliseringar på avdelningen. Scanningstjockleken är 3 mm. I.v. kontrastanvändning för planering är inte obligatorisk.

Dosen kommer att ordineras i ICRU-punkten; energi på 6 (eller undantagsvis 15) MV-fotoner kommer att användas.

Dos per fraktion: 2,8 Gy, RT en gång om dagen, 5 gånger i veckan i 1:a, 2:a och 4:e veckan av RT; 6 gånger i veckan under 3:e veckan av RT (behandling på lördag).

Total dos: 58,8 Gy Doshomogenitetskriterier: 95-107 % av den ordinerade dosen; minsta dos på 90 % kommer också att tillåtas i PTV (som punktdos).

Doser för kritiska strukturer:

Ryggmärg: maximal dos - 45 Gy; 40 Gy för en längd < 5 cm. Lung: medeldos ≤20 Gy (eller mindre beroende på individuell läkares beslut om patientens andningsreserv är begränsad); 35 % av den totala lungvolymen får ≤20 Gy. Hjärta: 50 % av hjärtvolymen får mindre än 40 Gy; undvikande av hot-spot inom detta organ Matstrupe: rekommenderad medeldos <34 Gy; undvika hot-spots i detta organ.

7.2. Strålbehandling: Läkare kommer att vara närvarande vid den första RT-sessionen. Konfigurationsverifieringen med KV-portaler kommer att göras och portalavbildning för alla terapeutiska portaler kommer att göras och fusioneras med respektive DRR vid den första RT-sessionen. Verifiering av MV-konstråle kommer att vara möjlig på begäran av läkare, men inte obligatoriskt. Nästa KV-installationsverifiering kommer att genomföras minst en gång per svag. On-line och offline QA-procedurer kommer inte att skilja sig från de för andra kurativa behandlingar på RT-avdelningen.

Toxicitetsutvärdering Tidig lung- och matstrupstoxicitet kommer att bedömas enligt RTOG/EORTC-skalan en gång i veckan under strålbehandling, nästa månad efter avslutad RT och under den tredje och sjätte månaden efter behandlingen. Under samma uppföljningsbesök kommer alla typer av toxicitet från andra organ, som hud, hjärta att bedömas enligt samma skala [15].

Sen strålningstoxicitet kommer att utvärderas efter 6 månaders uppföljning var tredje månad inom två år och var sjätte månad därefter enligt RTOG/EORTC-skalan.

Hematologisk toxicitet kommer att utvärderas enligt CTCAE vs 3.0 [17] i samma intervall som esofagus- och pulmonell toxicitet under strålbehandling och därefter, eller oftare om det är kliniskt indicerat. Andra typer av CHT-toxicitet kommer också att rapporteras enligt CTCAE-skalan, om de förekommer.

Utvärdering av resultatet av RT-CHT CT av bröstkorgen kommer att göras en månad efter avslutad behandling. Därefter kommer CT av bröstkorgen samt fysisk undersökning och blodprov att göras vid varje uppföljningsbesök. Andra radiologiska undersökningar kommer att ordineras om det är kliniskt indicerat.

Total överlevnad kommer att uppskattas enligt Kaplan-Meier-metoden och beräknas från den första dagen av RT-CHT. Faktisk risk för lokoregionalt fel kommer också att uppskattas med Kaplan-Meier-metoden. Förekomst av fjärrmetastaser och deras platser kommer att bedömas och rapporteras.

Fördefinierade studieregler tidigare avbrytande eller uppsägning

Studien kommer att avslutas tidigare eller modifieras på lämpligt sätt efter utredarnas möte och samråd med den etiska kommittén om:

• Efter avslutad 6 månaders uppföljning för de första 10 inkluderade patienterna kommer CTCAE-hematologisk toxicitet av grad IV eller högre att inträffa hos 3 eller fler patienter och/eller grad III eller högre RTOG/EORTC lung- eller matstrupstoxicitet kommer att inträffa hos 3 eller fler patienter, och även om två eller flera toxiska dödsfall* kommer att rapporteras.

• Efter avslutad 6 månaders uppföljning för de första 30 inkluderade patienterna kommer CTCAE-hematologisk toxicitet av grad IV eller högre att inträffa hos ≥30 % av patienterna och/eller grad III eller högre RTOG/EORTC lung- eller matstrupstoxicitet ≥30 % av patienterna, och även om tre eller fler toxiska dödsfall* kommer att rapporteras.

  • Varje giftigt dödsfall kommer att leda till ett extra möte med studieutredarna för att fastställa om omedelbar modifiering av studien inte är nödvändig. Varje dödsfall av okänd anledning kommer att kräva att alla nödvändiga åtgärder vidtas för att hitta alla dess omständigheter för att med största möjliga sannolikhet kvalificera dess orsak.