Gehypofractioneerde versnelde radiotherapie met gelijktijdige chemotherapie voor NSCLC

Achtergrond Longkanker is de meest voorkomende maligniteit in Polen. In 2013 bedroeg de jaarlijkse incidentie van longkanker in Polen 175/100 000 bij mannen en 95/100 000 bij vrouwen, aanzienlijk hoger dan de EU-waarde. Polen en het VK zijn de eerste landen in Europa waar de sterfte aan longkanker de sterfte aan borstkanker heeft ingehaald en de belangrijkste doodsoorzaak bij vrouwen is geworden. Dus naast het probleem van preventie, is de efficiënte en rationele behandeling van longkanker vanuit economisch oogpunt een van de cruciale problemen in het Poolse gezondheidszorgsysteem. Verlenging van de totale behandeltijd is schadelijk voor patiënten met lokaal gevorderde (LA) - niet-kleincellige longkanker (NSCLC), zelfs als radiochemotherapie (RT-CHT) wordt gebruikt. De huidige standaardbehandeling voor LA-NSCLC is gelijktijdige radiochemotherapie (RT-CHT), omdat overlevingsvoordeel met de toename van slokdarmtoxiciteit werd aangetoond in een meta-analyse. Versnelling van radiotherapie (RT) via hyperfractionering resulteert in overlevingsvoordeel, zoals ook in een meta-analyse werd aangetoond, maar ging ten koste van hogere slokdarmtoxiciteit. toxiciteit Hyperfractionering vormt een extra belasting voor apparatuur, personeel en gezondheidszorgsysteem en kan niet routinematig worden gerealiseerd, vooral niet met beperkte middelen. instelling. Voor de patiënt gaat het ook gepaard met hogere behandelingskosten, d.w.z. twee keer per dag betalen van transportkosten.

Alternatief voor het versnellen van de RT-tijd is het gebruik van een gehypofractioneerd RT-schema. Een dergelijk bestralingsschema wordt in sommige landen routinematig gebruikt. Hypofractionering wordt echter vaak beschouwd als een palliatieve benadering en wordt zelfs in landen met beperkte middelen nog zelden voorgesteld voor curatief behandelde patiënten. In slechts drie van de 36 (8%) geanalyseerde Oost- en Midden-Europese centra die deelnamen aan het IAEA-onderzoek naar het zorgpatroon, werd de hypofractionering gebruikt voor curatieve behandeling van LA-NSCLC. We hebben ook zeer weinig gegevens uit prospectieve onderzoeken die rapporteren over de gelijktijdige hypofractionerende RT met volledige dosis CHT. De RTOG 0117-studiearm die een licht gehypofractioneerd RT-schema gebruikte met dosisescalatie (75,25 Gy met 2,15 Gy fractionele dosis) en gelijktijdige volledige dosis CHT werd onderbroken vanwege de overmatige toxiciteit. De totale dosisescalatie die in dit onderzoek is gebruikt, kan echter een reden zijn voor het mislukken van een dergelijke aanpak. Onlangs is het concept van dosisescalatie met gelijktijdige CHT gecompromitteerd voor LA-NSCLC. Bij gebruik van hypofractionering moet de totale stralingsdosis waarschijnlijk worden aangepast om overeen te komen met biologische doses van ongeveer 66 Gy, omdat we rapporten hebben die de veiligheid van een dergelijk schema bevestigen. Daarentegen leidde de dosisverhoging met behulp van hypofractionering voor centrale tumoren tot overmatige toxiciteit op lange termijn als gevolg van stenose en perforaties van de bronchiale boom. In enkele centra in Polen wordt de gehypofractioneerde RT met een totale dosis van 58,8 Gy in 21 fracties (in 4 weken; in de derde week worden 6 fracties gegeven) routinematig gebruikt na twee cycli van CHT of als RT alleen. De veiligheid en werkzaamheid van deze aanpak werden vastgesteld in een prospectieve fase II-studie. Er rijst de vraag of een dergelijk RT-schema gelijktijdig met CHT kan worden gebruikt. Gezien het bewezen voordeel van gelijktijdige RT-(volledige dosis)CHT bij stadium III NSCLC, gegevens over de waarde van de totale behandeltijd en om RT-middelen te sparen, hebben we besloten om een ​​fase I/II-studie uit te voeren met gelijktijdige RT-(volledige dosis). dosis) CHT met versneld hypofractioneringsschema zoals momenteel routinematig wordt gebruikt in Polen voor sequentiële combinatie of alleen RT. Bevestiging dat toxiciteit en resultaat in termen van lokale controle en algehele overleving vergelijkbaar zijn met die waargenomen in hedendaagse series van conventioneel gefractioneerde RT-CHT, zal leiden tot de opname van dit schema in de routinepraktijk in Polen. Een dergelijk schema met een verkorte totale behandeltijd via hypofractionering zal bijdragen aan een essentiële besparing van RT-middelen, die in Polen nog steeds onvoldoende zijn. Een positief resultaat van deze studie kan ook een basis zijn voor toekomstige uitvoering van een fase III-studie die conventioneel gefractioneerde RT-CHT vergelijkt met versnelde hypofractioneerde RT-CHT voor stadium III NSCLC.

Doelstellingen van het onderzoek:

Om de toxiciteit en werkzaamheid te schatten van versnelde gehypofractioneerde RT gecombineerd met gelijktijdige volledige dosis CHT voor lokaal gevorderde NSCLC.

STUDIE HYPOTHESE:

RTOG/EORTC graad III en hogere slokdarm- of pulmonale acute toxiciteit zal niet hoger zijn dan bij conventioneel gefractioneerde gelijktijdige RT-CHT, d.w.z. 25%.

En het totale overlevingspercentage na twee jaar zal ten minste 40% zijn en de mediane totale overleving zal hoger zijn dan 20 maanden.

2.1. Belangrijkste eindpunten: A. Om de mate van RTOG/EORTC graad III en hogere slokdarm- en pulmonale toxiciteit en graad IV en hogere CTCAE versie 3.0 hematologische toxiciteit binnen 6 maanden na aanvang van de behandeling te schatten.

B. Om de algehele overleving twee jaar na de start van RT-CHT te schatten.

2.2. Secundaire eindpunten: A. Percentage lokale controle na twee jaar. B. Alle soorten toxiciteit (slokdarm, long, huid, nier, hart) binnen twee jaar na start van RT-CHT.

C. Haalbaarheid van het onderzoek (percentage van voltooiing van beide geplande CHT-cycli en volledige dosis van geplande CHT-toediening; voltooiing van geplande RT, onderbrekingen in behandeling en verlenging van de totale behandeltijd).

Inclusiecriteria:

• Pathologische of cytologische bevestiging van de diagnose NSCLC
• Bevestiging klinisch stadium III op basis van: klinisch onderzoek, CT van de borst en buik (PET-CT sterk aanbevolen), bronchoscopie, CT of MRI van de hersenen bij vermoeden van hersenmetastasen
• Geen afwijkingen in het aantal bloedcellen die toediening van volledige doses cisplatine en vinorelbine verhinderen (neutrofielen ≥1,5x109/l; bloedplaatjes ≥100 x109/l; hemoglobine >11 g/dl)
• Geen afwijkingen in de nier- of leverfunctie die toediening van volledige doses cisplatine en vinorelbine verhinderen (creatinineklaring >50 ml/minuut, aminotransferasen <1,5 van de bovengrens van de normale waarde)
• Leeftijd <75
• KPS: 80-100
• FEV1> 1 liter (behalve gevallen met een zeer laag lichaamsoppervlak, wanneer FEV1> 40% zou moeten zijn)
• Geen chronische ziekten die een contra-indicatie vormen voor het gebruik van CHT
• Geen eerdere RT op de thoracale regio
• Geïnformeerde toestemming van de patiënt voor deelname aan het onderzoek

Uitsluitingscriteria:

• Het niet voldoen aan alle inclusiecriteria
• Aanwezigheid van klinisch onderzochte supraclaviculaire lymfeklieren
• Kwaadaardige pleurale of pericardiale effusie

Schema van de studie:

Stadium III NSCLC-patiënten die aan de inclusiecriteria voldeden en geïnformeerde toestemming ondertekenden, worden behandeld volgens het volgende schema:

• RT: 58,8 Gy in 21 fracties (2,8 Gy/fractie, 5 keer per week, 6 keer in de derde week [behandeling op zaterdag])
• Twee cycli van CHT gelijktijdig met RT: D1 - Cisplatine i.v. 80 mg/m2, vinorelbine 25 mg/m2 i.v.; D8 - Vinorelbine 25 mg/m2 i.v.; D22 - Cisplatine 80 mg/m2 i.v.; Vinorelbine 25 mg/m2 i.v.; D29 - Vinorelbine 25 mg/m2 i.v.

Patiënten worden één keer per week gevolgd tijdens RT-CHT voor evaluatie van toxiciteit, vervolgens één maand na voltooiing van de behandeling en elke drie maanden tot twee jaar na de behandeling, daarna elke zes maanden. CT van de borstkas wordt bij elk bezoek uitgevoerd tijdens f/up. Bloedonderzoek voor hematologische toxiciteit zal minstens één keer per week worden uitgevoerd tijdens radiotherapie en bij elk vervolgbezoek daarna. Andere onderzoeken zijn afhankelijk van de klinische behoeften.

Chemotherapie (CHT) 6.1. Algemene regels: Tijdens RT worden om de 21 dagen twee cycli CHT (Cisplatine & Vinorelbine) toegediend.

6.2. Anti-emetica: Alle patiënten zullen anti-emesisprofylaxe krijgen vóór en tijdens toediening van CHT. Deze profylaxe is verplicht zestig minuten vóór de cisplatine-infusie.

Aanbevolen medicijnen zijn: Dexamethason (12 mg p.o. of i.v. D1 en 22; 8 mg p.o. of i.v.m. D2, D3, D4; D23, D24, D25); 5-HT3-receptorantagonisten, f.ex. Ondansetron 8 mg. i.v.m. D1, D22; NK-1-receptorantagonisten, f.ex. Aprepitant 125 mg p.o. D1, D22 en 80 mg D2, D3, D23 en D24.

Het gebruik van alle andere en aanvullende anti-emetica en combinaties is mogelijk, afhankelijk van de klinische indicaties en individuele tolerantie van geneesmiddelen. Routinematige premedicatie vóór toediening van Vinorelbine is niet vereist.

6.3. CHT-doses en hun wijzigingen 6.3.1. De dosis cisplatine wordt berekend op basis van het lichaamsoppervlak - 80 mg/m2; verdund in 1000 ml natriumchloride 0,9% en gedurende twee uur i.v. infusie D1 en D22; Cisplatine zal worden toegediend na i.v. injectie van Vinorelbine.

6.3.2. De dosis vinorelbine wordt berekend op basis van het lichaamsoppervlak - 25 mg/m2; verdund in 125 ml natriumchloride 0,9% en gedurende 20 minuten i.v. infuus D1, D8, D22 en D29.

6.3.3. CHT-doses zullen in opeenvolgende cycli worden aangepast, afhankelijk van de hematologische toxiciteit. Het niveau van neutrofielen vóór elke CHT-cyclus moet ≥1,5 x 109/l zijn en het niveau van bloedplaatjes moet ≥100 x109/l zijn. In geval van incidentie van hematologische toxiciteit, zullen de geneesmiddeldoses worden aangepast volgens het schema in tabel 1.

Tafel 1. CHT-dosisaanpassingen voor 2e cyclus van CHT afhankelijk van hematologische toxiciteit waargenomen tijdens de eerste CHT-cyclus.

Nadir van bloedplaatjes (x109/l) Nadir van neutrofielen (x109/l) Dosisaanpassing; Actie ondernomen >100 en > 1,5 100% 75-100 of 1,0-1,5 Een week uitstel <75 of <1,0 Een week uitstel en verlaging van de dosis tot 75% van de initiële dosering

Aanhoudende graad III of hogere CTC-toxiciteit tot het einde van RT Aanhoudende graad III of hogere CTC-toxiciteit tot het einde van RT Stopzetting van chemotherapie

6.3.4. Hematopoëtische groeifactoren zullen niet worden gebruikt voor primaire profylaxe van febriele neutropenie.

Radiotherapie (RT)

7.1. Doelvolumedefinitie: De gehele behandeling wordt gepland in het driedimensionale (3D) planningssysteem, volgens de vereisten van de ICRU-aanbevelingen voor het plannen, toedienen en rapporteren van doses van 3D-conforme radiotherapie (3D-CRT) [13]. De IMRT-techniek wordt in dit onderzoek niet gebruikt voor planning.

GTV zal worden beschouwd als radiologisch en bronchoscopisch gevisualiseerde tumor, evenals pathologische regionale lymfeklieren (LN). Mediastinale en hilaire LN zullen als pathologisch worden beschouwd als FDG-avide in PET-CT-scan. In geval van afwezigheid van abnormale FDG-opname zal alle LN met een korte-asdiameter ≥1,5 cm als pathologisch worden beschouwd en worden opgenomen in de GTV, tenzij klinisch en radiologisch oordeel met grote waarschijnlijkheid een andere dan kwaadaardige etiologie van lymfekliervergroting aangeeft. Pathologische bevestiging van abnormale FDG-opname in regionale lymfeklieren is niet verplicht. In zeldzame gevallen zonder PET-CT voor stadiëring, wordt LN met een korte-asdiameter >1 cm als pathologisch beschouwd, tenzij de radioloog de formele uitsluiting van hun gemetastaseerde oorsprong geeft, d.w.z. goedaardig uiterlijk.

CTV: wordt gemaakt door 0,5 cm toe te voegen aan de GTV van de primaire tumor. Nodal CTV zal bestaan ​​uit het hele LN-station (LNS), waarin pathologische LN worden gevonden. Grenzen van LNS zullen worden ontworpen volgens de richtlijnen van Michigan Atlas [14] met aanpassing van Kepka et al. [15] voor hilarische bewegingsonzekerheid.

PTV: wordt gecreëerd door 1 cm marge toe te voegen aan de CTV. Soms wordt de PTV-marge individueel aangepast, afhankelijk van de ademhalingsbeweging en de resultaten van de spirometrietest van de patiënt.

7.1. Radiotherapieplanning: CT voor planning zal worden uitgevoerd in de positie van de therapeutische patiënt en immobilisatie zoals voor alle andere thoracale lokalisaties op de afdeling. Scandikte is 3 mm. de i.v. contrastgebruik voor planning is niet verplicht.

De dosis wordt voorgeschreven op het ICRU-punt; energie van 6 (of uitzonderlijk 15) MV fotonen zal worden gebruikt.

Dosering per fractie: 2,8 Gy, RT eenmaal per dag, 5 keer per week in de 1e, 2e en 4e week van RT; 6 keer per week in de 3e week van RT (behandeling op zaterdag).

Totale dosis: 58,8 Gy Dosis homogeniteit criteria: 95-107% van de voorgeschreven dosis; minimumdosis van 90% zal ook toegelaten worden in de PTV (als puntdosis).

Doses voor kritieke structuren:

Ruggenmerg: maximale dosis - 45 Gy; 40 Gy voor een lengte < 5 cm. Long: gemiddelde dosis ≤20 Gy (of minder, afhankelijk van de beslissing van de individuele arts als de ademhalingsreserve van de patiënt beperkt is); 35% van het totale longvolume ontvangt ≤20 Gy Hart: 50% van het hartvolume ontvangt minder dan 40 Gy; vermijding van hotspot in dit orgaan Slokdarm: aanbevolen gemiddelde dosis <34 Gy; vermijding van hotspots in dit orgaan.

7.2. Levering van radiotherapie: arts zal aanwezig zijn bij de eerste RT-sessie. De instellingsverificatie met KV-portals zal worden gedaan en portal-beeldvorming voor alle therapeutische portals zal worden gedaan en gefuseerd met de respectieve DRR tijdens de eerste RT-sessie. MV cone beam verificatie is mogelijk op verzoek van de arts, maar niet verplicht. Volgende KV set-up verificatie zal minimaal één keer per week worden gerealiseerd. Online en offline QA-procedures zullen niet verschillen van die voor andere curatieve behandelingen op de RT-afdeling.

Toxiciteitsevaluatie Vroege long- en slokdarmtoxiciteit wordt één keer per week gescoord volgens de RTOG/EORTC-schaal tijdens radiotherapie, een maand na voltooiing van RT en in de derde en zesde maand na de behandeling. Tijdens hetzelfde vervolgbezoek worden alle soorten toxiciteit van andere organen, zoals huid, hart, gescoord volgens dezelfde schaal [15].

Late stralingstoxiciteit zal na 6 maanden follow-up elke drie maanden binnen twee jaar en daarna elke zes maanden worden geëvalueerd volgens de RTOG/EORTC-schaal.

Hematologische toxiciteit zal worden beoordeeld volgens de CTCAE vs 3.0 [17] in dezelfde intervallen als slokdarm- en pulmonale toxiciteit tijdens radiotherapie en daarna, of vaker indien klinisch geïndiceerd. Andere soorten CHT-toxiciteit zullen ook worden gerapporteerd volgens de CTCAE-schaal, als ze voorkomen.

Evaluatie van het resultaat van RT-CHT CT van de thorax zal één maand na voltooiing van de behandeling worden uitgevoerd. Vervolgens wordt bij elk vervolgbezoek CT van de borst, lichamelijk onderzoek en bloedonderzoek gedaan. Andere radiologische onderzoeken worden voorgeschreven indien klinisch geïndiceerd.

De totale overleving wordt geschat volgens de Kaplan-Meier-methode en berekend vanaf de eerste dag van RT-CHT. Ook wordt de werkelijke kans op locoregionaal falen ingeschat met behulp van de Kaplan-Meier methode. Het optreden van metastasen op afstand en hun locaties zullen worden gescoord en gerapporteerd.

Vooraf gedefinieerde studieregels eerder stoppen of beëindigen

De studie zal eerder worden beëindigd of op gepaste wijze worden aangepast na de bijeenkomst van onderzoekers en raadpleging van de ethische commissie als:

• Na voltooiing van de follow-up van 6 maanden voor de eerste 10 geïncludeerde patiënten, zal de CTCAE hematologische toxiciteit van graad IV of hoger optreden bij 3 of meer patiënten en/of de graad III of hoger RTOG/EORTC pulmonale of slokdarmtoxiciteit zal optreden bij 3 of meer patiënten, en ook als er twee of meer toxische sterfgevallen* worden gemeld.

• Na voltooiing van 6 maanden follow-up voor de eerste 30 geïncludeerde patiënten, zal de CTCAE hematologische toxiciteit van graad IV of hoger optreden bij ≥30% van de patiënten en/of de graad III of hoger zal RTOG/EORTC pulmonale of slokdarmtoxiciteit optreden bij ≥30% van de patiënten, en ook als er drie of meer toxische sterfgevallen* worden gemeld.

  • Elke toxische dood zal leiden tot een extra bijeenkomst van de onderzoeksonderzoekers om vast te stellen of onmiddellijke studieaanpassing niet nodig is. Elk sterfgeval dat om onbekende reden wordt gescoord, vereist het ondernemen van alle noodzakelijke stappen om alle omstandigheden te vinden om met de hoogst mogelijke waarschijnlijkheid de oorzaak te kwalificeren.