Radiothérapie accélérée hypofractionnée avec chimiothérapie concomitante pour le NSCLC

Contexte Le cancer du poumon est la tumeur maligne la plus courante en Pologne. En 2013, l'incidence annuelle du cancer du poumon en Pologne était de 175/100 000 chez les hommes et de 95/100 000 chez les femmes, ce qui est nettement supérieur à la valeur de l'UE. La Pologne et le Royaume-Uni sont les premiers pays d'Europe où la mortalité par cancer du poumon a dépassé la mortalité par cancer du sein et est devenue la première cause de mortalité par cancer chez les femmes. Ainsi, outre le problème de la prévention, le traitement efficace et rationnel du point de vue économique du cancer du poumon est l'un des problèmes cruciaux du système de santé polonais. La prolongation de la durée globale du traitement est délétère pour les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) localement avancé (LA) même si la radio-chimiothérapie (RT-CHT) est utilisée. La norme actuelle de traitement pour le LA-NSCLC est la radio-chimiothérapie concomitante (RT-CHT), car le bénéfice de survie avec l'augmentation de la toxicité œsophagienne a été démontré dans une méta-analyse. L'accélération de la radiothérapie (RT) via l'hyperfractionnement entraîne un bénéfice de survie, comme cela a également été montré dans une méta-analyse, mais au détriment d'une toxicité œsophagienne plus élevée Des schémas de RT hyperfractionnée ont été utilisés avec de faibles doses de CHT, en raison de la crainte d'une accumulation de Toxicité L'hyperfractionnement représente une charge supplémentaire pour l'équipement, le personnel et le système de santé et ne peut pas être réalisé de manière routinière, en particulier avec des ressources limitées. paramètre. Pour le patient, cela est également associé à un coût de traitement plus élevé, c'est-à-dire par le paiement du coût du transport deux fois par jour.

L'alternative pour l'accélération du temps de RT est l'utilisation d'un programme de RT hypofractionné. Un tel programme de rayonnement est couramment utilisé dans certains pays. Cependant, l'hypofractionnement a souvent été considéré comme une approche palliative et même dans les pays à ressources limitées, il est encore rarement proposé aux patients traités de manière curative. Dans seulement trois des 36 (8 %) centres d'Europe orientale et centrale analysés qui ont répondu à l'enquête sur les modèles de soins de l'AIEA, l'hypofractionnement a été utilisé pour le traitement curatif du LA-NSCLC. Nous disposons également de très peu de données provenant d'études prospectives faisant état de la RT hypofractionnée concomitante avec une dose complète de CHT. Le bras de l'étude RTOG 0117 qui utilisait un schéma de RT légèrement hypofractionné avec escalade de dose (75,25 Gy avec une dose fractionnée de 2,15 Gy) et une dose complète concomitante de CHT a été interrompu en raison de la toxicité excessive. Cependant, l'escalade de dose totale utilisée dans cette étude pourrait être une raison de l'échec d'une telle approche. Récemment, le concept d'escalade de dose avec CHT concomitant a été compromis pour le LA-NSCLC. Lors de l'utilisation de l'hypofractionnement, la dose totale de rayonnement doit probablement être adaptée pour correspondre à des doses biologiques d'environ 66 Gy, car nous avons des rapports qui confrment la sécurité d'un tel schéma. À l'opposé, l'escalade de dose utilisant l'hypofractionnement pour les tumeurs centrales a conduit à une toxicité excessive à long terme due à la sténose et aux perforations de l'arbre bronchique. Dans quelques centres en Pologne, la RT hypofractionnée avec une dose totale de 58,8 Gy en 21 fractions (en 4 semaines ; la troisième semaine, 6 fractions sont administrées) après deux cycles de CHT ou en tant que RT seule est couramment utilisée. L'innocuité et l'efficacité de cette approche ont été établies dans un essai prospectif de phase II. La question se pose de savoir si un tel programme RT peut être utilisé en même temps que le CHT. Compte tenu du bénéfice prouvé de la RT-(dose complète) CHT concomitante dans le CBNPC de stade III, des données sur la valeur du temps de traitement global et afin d'économiser les ressources de RT, nous avons décidé de mener un essai de phase I/II sur la RT-(dose complète) concomitante dose) CHT utilisant un schéma d'hypofractionnement accéléré comme actuellement utilisé en routine en Pologne pour une combinaison séquentielle ou une RT seule. La confirmation que la toxicité et les résultats en termes de contrôle local et de survie globale sont similaires à ceux observés dans les séries contemporaines de RT-CHT conventionnellement fractionnées conduiront à l'incorporation de ce schéma dans la pratique de routine en Pologne. Un tel schéma avec un temps de traitement global raccourci par hypofractionnement contribuera à l'indispensable économie des moyens de RT, encore insuffisants en Pologne. Le résultat positif de cette étude peut également constituer une base pour la conduite future d'une étude de phase III comparant la RT-CHT fractionnée de manière conventionnelle à la RT-CHT hypofractionnée accélérée pour le NSCLC de stade III.

Objectifs de l'étude:

Estimer la toxicité et l'efficacité de la RT hypofractionnée accélérée associée à une CHT à dose complète simultanée pour le NSCLC localement avancé.

HYPOTHÈSE DE L'ÉTUDE :

La toxicité aiguë œsophagienne ou pulmonaire des RTOG/EORTC de grade III et plus ne sera pas supérieure à celle des RT-CHT fractionnés conventionnellement, c'est-à-dire 25 %.

Et le taux de survie globale à deux ans sera d'au moins 40 % et la survie globale médiane sera supérieure à 20 mois.

2.1. Principaux critères d'évaluation : A. Estimer le taux de toxicité œsophagienne et pulmonaire RTOG/EORTC de grade III et supérieur et de toxicité hématologique de grade IV et supérieur CTCAE version 3.0 dans les 6 mois suivant le début du traitement.

B. Pour estimer la survie globale deux ans après le début de la RT-CHT.

2.2. Critères secondaires : A. Taux de contrôle local à deux ans. B. Tous les types de toxicité (œsophage, poumon, peau, rein, cœur) dans les deux ans suivant le début de la RT-CHT.

C. Faisabilité de l'étude (pourcentage d'achèvement des deux cycles planifiés de CHT et de la dose complète d'administration planifiée de CHT ; achèvement de la RT planifiée, interruptions du traitement et prolongation de la durée globale du traitement).

Critère d'intégration:

• Confirmation pathologique ou cytologique du diagnostic de NSCLC
• Confirmation du stade clinique III sur la base de : examen clinique, TDM thoracique et abdominale (TEP-TDM fortement recommandée), bronchoscopie, TDM ou IRM cérébrale si suspicion de métastases cérébrales
• Aucune anomalie de la formule sanguine excluant l'administration de doses complètes de cisplatine et de vinorelbine (neutrophiles ≥1,5 x 109/L ; plaquettes ≥ 100 x109/L ; hémoglobine > 11 g/dl)
• Aucune anomalie des fonctions rénale et hépatique empêchant l'administration de doses complètes de cisplatine et de vinorelbine (clairance de la créatinine > 50 ml/minute, aminotransférases < 1,5 de la limite supérieure de la valeur normale)
• Âge <75
• KPS : 80-100
• VEMS > 1 litre (sauf cas avec très faible surface corporelle, quand le VEMS devrait être > 40 %)
• Aucune maladie chronique entraînant une contre-indication à l'utilisation du CHT
• Pas de RT préalable sur la région thoracique
• Consentement éclairé du patient pour la participation à l'étude

Critère d'exclusion:

• Non-respect de tous les critères d'inclusion
• Présence de ganglions lymphatiques supraclaviculaires cliniquement examinés
• Épanchement pleural ou péricardique malin

Schéma de l'étude :

Les patients atteints d'un CBNPC de stade III qui répondaient aux critères d'inclusion et qui avaient signé un consentement éclairé sont traités selon le calendrier suivant :

• RT : 58,8 Gy en 21 fractions (2,8 Gy/fraction, 5 fois par semaine, 6 fois la troisième semaine [traitement le samedi])
• Deux cycles de CHT concomitants avec RT : J1 - Cisplatine i.v. 80 mg/m2, Vinorelbine 25 mg/m2 i.v. ; D8 - Vinorelbine 25 mg/m2 i.v. ; D22 - Cisplatine 80 mg/m2 i.v. ; Vinorelbine 25 mg/m2 i.v. ; D29 - Vinorelbine 25 mg/m2 i.v.

Les patients sont suivis une fois par semaine pendant la RT-CHT pour l'évaluation de la toxicité, puis un mois après la fin du traitement et tous les trois mois jusqu'à deux ans après le traitement, puis tous les six mois. Une TDM du thorax est réalisée en f/up à chaque visite. Des tests sanguins de toxicité hématologique seront effectués au moins une fois par semaine pendant la radiothérapie et à chaque visite de suivi par la suite. Les autres examens dépendront des besoins cliniques.

Chimiothérapie (CHT) 6.1. Règles générales : Deux cycles de CHT (Cisplatine & Vinorelbine) seront administrés pendant la RT tous les 21 jours.

6.2. Antiémétiques : Tous les patients recevront une prophylaxie antiémétique avant et pendant l'administration du CHT. Cette prophylaxie est obligatoire soixante minutes avant la perfusion de cisplatine.

Les médicaments recommandés sont : Dexaméthasone (12 mg p.o. ou i.v. J1 et 22 ; 8 mg p.o. ou i.v. D2, D3, D4 ; D23, D24, D25); Antagonistes des récepteurs 5-HT3, p.ex. Ondansétron 8 mg. i.v. D1, D22 ; Antagonistes des récepteurs NK-1, p.ex. Aprépitant 125 mg p.o. J1, J22 et 80 mg J2, J3, J23 et J24.

L'utilisation de tous les autres antiémétiques et associations complémentaires est possible, en fonction des indications cliniques et de la tolérance individuelle des médicaments. Une prémédication systématique avant l'administration de Vinorelbine n'est pas nécessaire.

6.3. Doses de CHT et leurs modifications 6.3.1. La dose de cisplatine est calculée en fonction de la surface corporelle - 80 mg/m2 ; dilué dans 1000 ml de chlorure de sodium à 0,9% et administré pendant deux heures en i.v. perfusion J1 et J22 ; Le cisplatine sera administré après i.v. injection de Vinorelbine.

6.3.2. La dose de Vinorelbine est calculée en fonction de la surface corporelle - 25 mg/m2 ; dilué dans 125 ml de chlorure de sodium à 0,9 % et administré en 20 minutes en i.v. perfusion J1, J8, J22 et J29.

6.3.3. Les doses de CHT seront modifiées dans des cycles consécutifs en fonction de la toxicité hématologique. Le niveau de neutrophiles avant chaque cycle de CHT doit être ≥1,5x109/L et le niveau de plaquettes doit être ≥100 x109/L. En cas d'incidence de toxicité hématologique, les doses de médicament seront modifiées selon le schéma présenté dans le tableau 1.

Tableau 1. Modifications de la dose de CHT pour le 2e cycle de CHT en fonction de la toxicité hématologique observée au premier cycle de CHT.

Nadir des plaquettes (x109/L) Nadir des neutrophiles (x109/L) Modification de la dose ; Action entreprise > 100 et > 1,5 100 % 75-100 ou 1,0-1,5 Ajournement d'une semaine <75 ou <1,0 Ajournement d'une semaine et réduction de la dose à 75 % de la dose initiale

Toxicité CTC persistante de grade III ou supérieur jusqu'à la fin de la RT Toxicité CTC persistante de grade III ou supérieur jusqu'à la fin de la RT Arrêt de la chimiothérapie

6.3.4. Les facteurs de croissance hématopoïétiques ne seront pas utilisés pour la prophylaxie primaire de la neutropénie fébrile.

Radiothérapie (RT)

7.1. Définition du volume cible : l'ensemble du traitement sera planifié dans le système de planification tridimensionnel (3D), conformément aux exigences des recommandations de l'ICRU concernant la planification, l'administration et la notification des doses de radiothérapie conformationnelle 3D (3D-CRT) [13]. La technique IMRT ne sera pas utilisée pour la planification dans cette étude.

Le GTV sera considéré comme une tumeur visualisée radiologiquement et par bronchoscopie, ainsi que des ganglions lymphatiques régionaux pathologiques (LN). Le LN médiastinal et hilaire sera considéré comme pathologique s'il est avide de FDG en TEP-TDM. En cas d'absence d'absorption anormale de FDG, tous les LN avec un petit axe de diamètre ≥ 1,5 cm seront considérés comme pathologiques et inclus dans le GTV, à moins que le jugement clinique et radiologique n'indique avec une forte probabilité une étiologie autre que maligne de l'hypertrophie des ganglions lymphatiques. La confirmation pathologique de la fixation anormale du FDG dans les ganglions lymphatiques régionaux ne sera pas obligatoire. Dans de rares cas d'absence de TEP-TDM pour stadification, les LN de diamètre petit axe > 1 cm seront considérés comme pathologiques, sauf si l'exclusion formelle de leur origine métastatique est apportée par le radiologue, c'est-à-dire d'aspect bénin.

CTV : sera créé en ajoutant 0,5 cm au GTV de la tumeur primaire. Le CTV nodal comprendra l'ensemble de la station LN (LNS), dans laquelle se trouvent les LN pathologiques. Les frontières du LNS seront conçues selon les directives de Michigan Atlas [14] avec la modification de Kepka et al. [15] pour l'incertitude du mouvement hilaire.

PTV : sera créé en ajoutant une marge de 1 cm au CTV. Parfois, la marge PTV sera modifiée individuellement en fonction des mouvements respiratoires et des résultats du test de spirométrie du patient.

7.1. Planification de la radiothérapie : Le scanner de planification se fera en position thérapeutique du patient et en immobilisation comme pour toutes les autres localisations thoraciques du service. L'épaisseur de numérisation est de 3 mm. L'i.v. l'utilisation du contraste pour la planification n'est pas obligatoire.

La dose sera prescrite au point ICRU ; une énergie de 6 (ou exceptionnellement 15) photons MV sera utilisée.

Dose par fraction : 2,8 Gy, RT une fois par jour, 5 fois par semaine au cours de la 1ère, 2e et 4e semaine de RT ; 6 fois par semaine dans la 3ème semaine de RT (traitement le samedi).

Dose totale : 58,8 Gy Critères d'homogénéité de la dose : 95-107 % de la dose prescrite ; une dose minimale de 90 % sera également autorisée dans le PTV (en tant que dose ponctuelle).

Doses pour les structures critiques :

Moelle épinière : dose maximale - 45 Gy ; 40 Gy pour une longueur < 5 cm. Poumon : dose moyenne ≤ 20 Gy (ou moins selon la décision individuelle du médecin si la réserve respiratoire du patient est limitée) ; 35 % du volume pulmonaire total reçoit ≤ 20 Gy Cœur : 50 % du volume cardiaque reçoit moins de 40 Gy ; évitement des points chauds au sein de cet organe Œsophage : dose moyenne recommandée <34 Gy ; évitement des points chauds au sein de cet organe.

7.2. Administration de la radiothérapie : le médecin sera présent lors de la première séance de radiothérapie. La vérification de la configuration avec les portails KV sera effectuée et l'imagerie du portail pour tous les portails thérapeutiques sera effectuée et fusionnée avec le DRR respectif lors de la première session RT. La vérification par cone beam MV sera possible à la demande du médecin, mais pas obligatoire. La prochaine vérification de configuration KV sera réalisée au moins une fois par semaine. Les procédures d'assurance qualité en ligne et hors ligne ne différeront pas de celles des autres traitements curatifs du service de radiothérapie.

Évaluation de la toxicité La toxicité pulmonaire et œsophagienne précoce sera notée selon l'échelle RTOG/EORTC une fois par semaine pendant la radiothérapie, le mois suivant après la fin de la radiothérapie et les troisième et sixième mois après le traitement. Au cours de la même visite de suivi, tous les types de toxicité d'autres organes, comme la peau, le cœur seront notés selon la même échelle [15].

La toxicité tardive des radiations sera évaluée après 6 mois de suivi tous les trois mois dans les deux ans et tous les six mois ensuite selon l'échelle RTOG/EORTC.

La toxicité hématologique sera évaluée selon le CTCAE vs 3,0 [17] dans les mêmes intervalles que la toxicité œsophagienne et pulmonaire pendant la radiothérapie et après, ou plus souvent si cliniquement indiqué. D'autres types de toxicité CHT seront également signalés selon l'échelle CTCAE, s'ils se produisent.

L'évaluation des résultats du RT-CHT CT du thorax sera effectuée un mois après la fin du traitement. Ensuite, un scanner thoracique ainsi que l'examen physique et des analyses de sang seront effectués à chaque visite de suivi. D'autres examens radiologiques seront prescrits si cliniquement indiqués.

La survie globale sera estimée selon la méthode de Kaplan-Meier et calculée à partir du premier jour de RT-CHT. Le risque réel de défaillance loco-régionale sera également estimé à l'aide de la méthode de Kaplan-Meier. L'occurrence de métastases à distance et leurs sites seront notés et signalés.

Règles prédéfinies d'arrêt ou d'arrêt anticipé de l'étude

L'étude sera arrêtée plus tôt ou modifiée de manière appropriée après la réunion des enquêteurs et la consultation du comité d'éthique si :

• Après 6 mois de suivi pour les 10 premiers patients inclus, la toxicité hématologique CTCAE de grade IV ou supérieur surviendra chez 3 patients ou plus et/ou la toxicité pulmonaire ou œsophagienne de grade III ou supérieur RTOG/EORTC surviendra chez 3 patients ou plus, et aussi si deux décès toxiques ou plus* seront signalés.

• Après la fin des 6 mois de suivi pour les 30 premiers patients inclus, la toxicité hématologique CTCAE de grade IV ou supérieur surviendra chez ≥ 30 % des patients et/ou la toxicité pulmonaire ou œsophagienne de grade III ou supérieur RTOG/EORTC surviendra chez ≥30 % des patients, et également si trois décès toxiques ou plus* seront signalés.

  • Chaque décès toxique entraînera la réunion supplémentaire des investigateurs de l'étude afin de déterminer si une modification immédiate de l'étude n'est pas nécessaire. Chaque décès marqué comme pour cause inconnue nécessitera d'entreprendre toutes les démarches nécessaires pour trouver toutes ses circonstances afin de qualifier avec la plus grande probabilité possible sa cause.