Нинтеданиб и капецитабин в лечении пациентов с рефрактерным метастатическим колоректальным раком

Критерии включения:

• Иметь статус производительности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1
• Гемоглобин >= 9 г/дл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мм^3
• Количество тромбоцитов >= 100 000/мм^3
• Креатинин = < 1,5 верхней границы нормы (ULN) И клиренс креатинина (CrCl) > 50 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта
• Мужчины = (140 – возраст (лет) (масса тела (кг)/(72) (креатинин сыворотки) (мг/дл)
• Женщины = 0,85 * (возраст 140 (лет) (масса тела (кг)/(72) (креатинин сыворотки (мг/дл)
• Билирубин < ВГН
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ)/аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 1,5 ВГН, если нет метастазов в печень
• АСТ/АЛТ = < 2,5 x ВГН при метастазах в печень
• Параметры коагуляции: международное нормализованное отношение (МНО) = < 2, протромбиновое время (ПВ) и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) < 1,5 X установленной ВГН
• Иметь измеримое заболевание по критериям RECIST 1.1
• Гистологически или цитологически подтвержденная аденокарцинома толстой или прямой кишки
• Предшествующее прогрессирование после терапии на основе фторпиримидина и прогрессирование после или непереносимости иринотекана и оксалиплатина, а также терапии против рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) (например, панитумумаб или цетуксимаб) для гомолога вирусного онкогена саркомы крысы (RAS) дикого типа пациенты
• Способность проглатывать и удерживать пероральные лекарства
• Участники детородного возраста должны согласиться использовать адекватные методы контрацепции (например, гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и в течение трех месяцев после завершения терапии; если женщина забеременеет или подозревает, что беременна, пока она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Участник или законный представитель должен понимать исследовательский характер этого исследования и подписать утвержденную Независимым комитетом по этике/Институциональным наблюдательным советом форму письменного информированного согласия до получения какой-либо процедуры, связанной с исследованием.

Критерий исключения:

• Предшествующее лечение нинтеданибом
• Предшествующее лечение регорафенибом
• Серьезные травмы или хирургическое вмешательство в течение 4 недель до начала терапии с неполным заживлением раны или запланированное хирургическое вмешательство в течение периода лечения в рамках исследования.
• Неконтролируемая артериальная гипертензия: систолическое артериальное давление >= 160, диастолическое артериальное давление >= 90
• Соотношение белок/креатинин в моче >= 1,0
• История клинически значимого геморрагического или тромботического события в течение последних 6 месяцев, не включая неосложненный катетер-ассоциированный венозный тромбоз; пациентам на антикоагулянтах не разрешается принимать какие-либо пероральные препараты (варфарин, ривароксабан, дабигатран и т. д.) из-за опасений по поводу лекарственного взаимодействия.
• Нестабильная стенокардия, симптоматическая застойная сердечная недостаточность или нарушения сердечного ритма, требующие антиаритмической терапии (разрешены бета-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов и дигоксин)
• История цереброваскулярной или миокардиальной ишемии в течение 6 месяцев после начала
• Известная наследственная предрасположенность к кровотечениям или тромбозам
• Известный активный или хронический гепатит В или С или вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)
• Нелеченные метастазы в головной мозг

• История второго первичного злокачественного новообразования, диагностированного в течение 3 лет до включения в исследование, за исключением:

  • Карцинома шейки матки in situ
  • Поверхностный рак мочевого пузыря
  • Немеланомный рак кожи
  • Рак молочной железы I стадии
  • Локализованный рак предстательной железы низкой степени (по шкале Глисона < 6)
  • Любое дополнительное злокачественное новообразование, находящееся в клинической ремиссии не менее 1 года.
• Беременные или кормящие женщины-участницы
• Нежелание или неспособность следовать требованиям протокола
• Любое состояние, которое, по мнению исследователя, делает участника неподходящим кандидатом для получения исследуемого препарата.
• Получили исследуемый агент в течение 4 недель до регистрации
• ФАЗА I: история непереносимости капецитабина в дозах < 1000 мг/м^2 два раза в сутки, что определяется документально подтвержденным ладонно-подошвенным синдромом >= 3 степени, документально подтвержденной тяжелой диареей, требующей госпитализации, или другими документально подтвержденными тяжелыми нежелательными явлениями (НЯ), связанными с капецитабин
• ФАЗА II: история непереносимости капецитабина в дозах ниже 1000 мг/м^2 два раза в сутки, что определяется документально подтвержденным ладонно-подошвенным синдромом >= степени 3; задокументированная тяжелая диарея, требующая госпитализации; или другие задокументированные тяжелые НЯ, связанные с капецитабином