Молекулярная визуализация первичной амилоидной кардиомиопатии (MICA)
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Первичный амилоидоз легких цепей (AL) является наиболее распространенным системным амилоидозом, возникающим в результате дискразии плазматических клеток, гематологического злокачественного новообразования. Он вызывает рестриктивную кардиомиопатию (AL-CMP) более чем у 70% людей. AL-CMP так же смертелен, как рак легких 4 стадии, и более смертоносен, чем любая другая форма рестриктивного заболевания сердца; при отсутствии лечения уровень смертности составляет 50% в течение 18 месяцев. Кроме того, дисфункция миокарда, отличительная черта AL-CMP, значительно увеличивает смертность, связанную с ранним лечением, преимущественно смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, и является мощным предиктором плохой долгосрочной выживаемости. Два потенциально излечимых механизма лежат в основе дисфункции миокарда — механические эффекты амилоида и токсические эффекты от взаимодействий циркулирующих легких цепей/амилоида — и предрасполагают к сердечной недостаточности, аритмиям и внезапной смерти у лиц с AL-CMP. До сих пор усилия по определению механизмов AL-CMP сдерживались отсутствием животных моделей и ограничениями неинвазивных методов прямого изображения миокардиального амилоида. Недавний прорыв, ПЭТ/КТ с 18F-флорбетапиром, впервые обеспечил специфическую и количественную визуализацию миокардиального амилоида, включая токсичные амилоидные протофибриллы. Кроме того, мы предлагаем исследовать три доклинически доказанных пути токсичности легких цепей у человека: окислительный метаболизм миокарда, окислительный стресс и функцию коронарных микрососудов. Наша центральная гипотеза состоит в том, что задержка 18F-флорбетапира в миокарде является биомаркером агрессивности AL-CMP и что эффективная химиотерапия за счет снижения циркулирующих легких цепей снизит агрессивность AL-CMP и улучшит окислительный стресс, окислительный метаболизм миокарда, микрососудистую функцию и сократительную способность. функции до улучшения содержания амилоида в миокарде. В цели 1 мы количественно оценим задержку 18F-флорбетапира в миокарде как маркер агрессивного заболевания миокарда у лиц с AL-CMP и активной дискразией плазматических клеток по сравнению с контрольными лицами с AL-CMP и длительной гематологической ремиссией. В цели 2 мы предлагаем, используя расширенную визуализацию, оценить влияние уменьшения легкой цепи вследствие химиотерапии на структуру, функцию и метаболизм миокарда и определить временной ход этих изменений. Серийная визуализация ECV и деформации с помощью CMR, уровней F2-изопростана и пероксинитрита в сыворотке, окислительного метаболизма миокарда (Kmono) и резерва коронарного кровотока с помощью ПЭТ с 11C-ацетатом и визуализация с 18F-флорбетапиром будут не только сложным образом характеризовать миокардиальный субстрат при AL-CMP, но также выявить изменения в ответ на терапию. Предлагаемые исследования предлагают потенциал для преобразования нашего нынешнего понимания AL-CMP как рестриктивного заболевания сердца, вызванного пассивным амилоидным архитектурным повреждением, в более сложное расстройство, возникающее как в результате пассивных, так и агрессивных факторов. Результаты этих исследований могут лечь в основу программ разработки лекарственных препаратов для профилактики и лечения AL-CMP.
Взаимодействие факторов окружающей среды, иммунитета и факторов, связанных с хозяином, вероятно, вызывает AL-амилоидоз, но еще не изучено. Изменения в ионах металлов и кишечной микробиоте могут быть причинными, представляя комплексные эффекты всех этих факторов, или могут быть следствием системного отложения амилоида в системах органов. Множество недавней литературы убедительно подтверждает роль микробиоты в патогенезе ряда заболеваний, предполагая, что микробиота кишечника меняется с возрастом, влияет на исходы сердечной недостаточности (СН) и играет роль в формировании отложений β-амилоида при болезни Альцгеймера. Важно отметить, что изменения образа жизни, диеты, пребиотиков, пробиотиков или фенолов и кишечной микробиоты могут представлять собой терапевтические и профилактические стратегии при амилоидозе, но не изучались при AL-амилоидозе. Мы предлагаем изучить роль микробиома слюны и кишечника при AL-амилоидозе.
Тип исследования
Регистрация (Оцененный)
Фаза
- Непригодный
Контакты и местонахождение
Контакты исследования
- Имя: Sharmila Dorbala, MD, MPH
- Номер телефона: 617-732-6290
- Электронная почта: sdorbala@partners.org
Места учебы
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Соединенные Штаты, 02421
- Рекрутинг
- Brigham and Womens' Hospital
-
Контакт:
- Sharmila Dorbala
- Электронная почта: sdorbala@bwh.harvard.edu
-
Главный следователь:
- Sharmila Dorbala, MBBS
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
- Возраст > 18 лет
Диагностика амилоидоза легких цепей по стандартным критериям (иммунофиксация сыворотки и мочи, определение свободных IgG легких цепей (СЛЦ), биопсия жирового тела/костного мозга или биопсия органов с последующим типированием легких цепей с помощью иммуногистохимии или иммуногистохимического анализа с подтверждение с помощью масс-спектроскопии при необходимости)
- Для субъектов, путешествующих из другого города, направленных на системную терапию AL на основании клинической оценки и лабораторных анализов, но, в ожидании результатов биопсии, зачисление в исследование и процедуры могут начаться до официального подтверждения результатов биопсии. Если биопсия даст отрицательный результат на AL-амилоидоз, субъект будет считаться неудачником скрининга. Не более 10 субъектов попадут под этот скрининговый отказ на протяжении всего исследования.
- Субъекты с локализованным отложением амилоида и несистемным заболеванием AL будут иметь право на зачисление в группу D.
- Желание и возможность дать согласие
- Дополнительные критерии включения в ремиссию AL-CMP: гематологический ответ, определяемый как полная гематологическая ремиссия или очень хороший частичный ответ — дифференциальная свободная легкая цепь (dFLC) <40 мг/дл в течение > 1 года до включения в исследование.
- Дополнительные критерии включения в Active AL-CMP — упражнения: Способность выполнять упражнения на велосипеде лежа. Зачисление в эту группу прекращается после того, как 36 субъектов завершат базовые исследования и 6 месяцев обучения.
- Дополнительные критерии включения для Active AL Pre-CMP: нормальная толщина стенки левого желудочка (≤ 12 мм) и нормальная ФВ ЛЖ (≥55%) по данным эхокардиографии в течение 3 месяцев или увеличенная толщина стенки при нормальных уровнях сердечных биомаркеров: не соответствует приведенному выше определению.
- Дополнительные критерии включения для контрольных субъектов с множественной миеломой: диагноз множественной миеломы без сопутствующего амилоидоза по стандартным критериям
- Дополнительные критерии включения в группу контроля сердечной недостаточности: диагностика сердечной недостаточности без амилоидоза по стандартным критериям.
- Дополнительные критерии включения для активного AL-CMP: аномальные уровни TnT 5-го поколения (>9 нг/л: женщины, >14 нг/л: мужчины) или соответствующий возрасту N-концевой промозговой натрийуретический пептид, NT-proBNP (аномальные значения : <50 лет:>450 пг/мл; 50-75 лет:>900 пг/мл;>75 лет:>1800 пг/мл)
Критерий исключения:
- Гемодинамическая нестабильность
- Декомпенсированная сердечная недостаточность (неспособность лежать в течение 1 часа)
- Сопутствующая неишемическая неамилоидная болезнь сердца (клапанный порок сердца или дилатационная кардиомиопатия)
- Известное обструктивное поражение эпикардиальных коронарных артерий со стенозом > 50% на любой отдельной территории
- Тяжелая клаустрофобия, несмотря на прием седативных средств.
- Наличие противопоказаний к МРТ, таких как металлические имплантаты (кардиостимулятор или ИКД) на момент включения в исследование, за исключением субъектов контрольной сердечной недостаточности. Контрольные субъекты с СН без устройств или со строго совместимыми с МР устройствами будут иметь право на МРТ.
- Значительная почечная дисфункция с расчетной скоростью клубочковой фильтрации < 30 мл/мин/м2 в течение 14 дней после каждого исследования МРТ сердца. Субъекты, у которых в ходе исследования разовьется дисфункция почек, отвечающие перечисленным выше критериям, будут исключены из МРТ сердца, за исключением контрольных субъектов с СН. Эти субъекты с рСКФ < 30 мл/мин/1,73 m2 будет проходить МРТ без гадолиниевого контраста.
- Субъекты на диализе будут исключены
- Беременное состояние. Женщинам детородного возраста перед ПЭТ и МРТ сердца проводят тест мочи на беременность.
- Документально подтвержденная аллергия на флорбетапир F-18, ацетат С-11 или гадолиний.
- Дополнительные критерии исключения для активных субъектов AL-CMP: Субъекты, которые не могут вернуться к BWH в течение 6 и 12 месяцев клинической оценки.
- Дополнительные критерии исключения для субъектов, активно выполняющих AL-CMP-упражнения: неспособность выполнять физические упражнения или вернуться к BWH для ПЭТ / КТ с ацетатом C-11 на исходном уровне и через 6 месяцев клинических оценок.
- Дополнительные критерии исключения для активного AL Pre-CMP- Невозможность вернуться к клинической оценке BWH через 12 месяцев.
Дополнительные критерии исключения для исследования микробиоты: подтвержденная гипертрофическая кардиомиопатия, ВИЧ или хронический вирусный гепатит, подтвержденное воспалительное заболевание кишечника, системные антибиотики, противовирусные, противогрибковые или противопаразитарные средства в течение 6 месяцев, невозможность своевременно отправить образец стула по почте, операция на кишечнике, толстая кишка рак, химиотерапия и беременность.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Диагностика
- Распределение: Нерандомизированный
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Активный AL амилоидоз сердца
75 лицам с системным амилоидозом легких цепей с активной дискразией плазматических клеток и поражением сердца будут проведены исследования ПЭТ с Ф-18 флорбетапиром, ПЭТ с ацетатом С-11 и МРТ крови сердца, а также анализ крови на тяжелые металлы при исходно, через 6 мес и 12 мес после начала химиотерапии.
25 из этих людей также пройдут ПЭТ-сканирование сердца с аммиаком N-13 после стресса в положении лежа на велосипеде в начале исследования и через 6 месяцев после начала химиотерапии.
|
ПЭТ-сканирование с флорбетапиром F-18, ПЭТ-сканирование с ацетатом C-11
МРТ сердца с контрастированием гадолинием.
ПЭТ-сканирование с аммиаком N-13 после стресса в положении лежа на велосипеде.
|
|
Активный компаратор: Ремиссия AL амилоидоз сердца
25 человек с системным амилоидозом легких цепей с поражением сердца и дискразией плазматических клеток в гематологической ремиссии (полная гематологическая ремиссия или очень хороший частичный ответ — дифференциальная дифференциация свободных легких цепей (dFLC) <40 мг/дл в течение > 1 года до включения в исследование) будут подвергнуты исследование ПЭТ с флорбетапиром F-18, ПЭТ с ацетатом С-11 и МРТ сердца, а также анализ крови на тяжелые металлы на исходном уровне.
|
ПЭТ-сканирование с флорбетапиром F-18, ПЭТ-сканирование с ацетатом C-11
МРТ сердца с контрастированием гадолинием.
|
|
Экспериментальный: Активный AL Pre-CMP
36 человек с системным амилоидозом легких цепей с активной дискразией плазматических клеток и без поражения сердца пройдут исследование ПЭТ с флорбетапиром F-18, ПЭТ с ацетатом С-11 и МРТ сердца, а также анализ крови на тяжелые металлы на исходном уровне. .
В 6 месяцев они пройдут исследование МРТ сердца, а в 12 месяцев у них будет клиническое наблюдение.
Субъекты с противопоказаниями к МРТ сердца или контрасту с гадолинием могут по-прежнему иметь право на участие в исследовании.
|
ПЭТ-сканирование с флорбетапиром F-18, ПЭТ-сканирование с ацетатом C-11
МРТ сердца с контрастированием гадолинием.
|
|
Без вмешательства: Контроль множественной миеломы
У 25 человек с диагнозом множественной миеломы без сопутствующего амилоидоза по общепринятым критериям будут проведены только анализы мочи и крови.
|
|
|
Экспериментальный: Сердечная недостаточность
10 лицам с диагнозом сердечной недостаточности без амилоидоза по стандартным критериям будет проведено исследование Ф-18 флорбетапир ПЭТ, С-11 ацетат ПЭТ и МРТ сердца, а также анализ крови на тяжелые металлы на исходном уровне.
|
ПЭТ-сканирование с флорбетапиром F-18, ПЭТ-сканирование с ацетатом C-11
МРТ сердца с контрастированием гадолинием.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Изменение индекса ретенции миокарда флорбетапира F-18 от исходного уровня до 6 мес и 12 мес
Временное ограничение: Исходный уровень, 6 и 12 месяцев
|
количественная мера поглощения флорбетапира F-18 сердечной мышцей
|
Исходный уровень, 6 и 12 месяцев
|
|
Изменение маркеров окислительного стресса в сыворотке по сравнению с исходным уровнем через 6 месяцев и 12 месяцев
Временное ограничение: Исходный уровень, 6 и 12 месяцев
|
сывороточные уровни изопростана F-2 и пероксинитрита
|
Исходный уровень, 6 и 12 месяцев
|
|
Изменение маркеров окислительного метаболизма миокарда от исходного уровня до 6 мес.
Временное ограничение: Исходный уровень и 6 месяцев
|
К моно и резерв коронарного кровотока, полученный с помощью ПЭТ/КТ с ацетатом С-11 в покое и при нагрузке
|
Исходный уровень и 6 месяцев
|
|
Изменение маркеров магнитно-резонансной томографии от исходного уровня до 6 месяцев и 12 месяцев
Временное ограничение: Исходный уровень, 6 и 12 месяцев
|
Индекс внеклеточного объема, картирование Т-1, позднее усиление гадолинием, общая деформация, масса левого желудочка
|
Исходный уровень, 6 и 12 месяцев
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Изменение энергетической эффективности миокарда от исходного уровня до 6 мес.
Временное ограничение: Исходный уровень и 6 месяцев
|
Энергетическая эффективность миокарда, Кмонорезерв, будет определяться с помощью ПЭТ с ацетатом С-11.
|
Исходный уровень и 6 месяцев
|
|
Токсичность легкой цепи
Временное ограничение: Базовый уровень
|
Легкие цепи мочи субъектов исследования будут извлечены и введены рыбкам данио и изолированным кардиомиоцитам для изучения токсичности легких цепей.
|
Базовый уровень
|
|
Понять роль кишечной микробиоты и тяжелых металлов в патогенезе AL-амилоидоза.
Временное ограничение: Базовый уровень
|
Это будет проверено с использованием методов машинного обучения с секвенированием 16S рРНК образцов слюны и стула в когорте из 40 пациентов с AL-амилоидозом по сравнению со здоровым контролем в рамках проекта микробиома человека (HMP), финансируемого NIH. микробиом кишечника влияет на образование амилоида с использованием трансгенной мышиной модели AL-амилоидоза, которая экспрессирует LC человека в кишечнике и вырабатывает амилоид в желудке.
|
Базовый уровень
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Соавторы
Следователи
- Главный следователь: Sharmila Dorbala, MD, Brigham and Women's Hospital (AHA and NIH Studies)
- Главный следователь: Rodney Falk, MD, Brigham and Women's Hospital (NIH Study)
- Главный следователь: Ronglih Liao, PhD, Stanford School of Medicine (AHA Study)
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- Cuddy SAM, Jerosch-Herold M, Falk RH, Kijewski MF, Singh V, Ruberg FL, Sanchorawala V, Landau H, Maurer MS, Yee AJ, Bianchi G, Di Carli MF, Liao R, Kwong RY, Dorbala S. Myocardial Composition in Light-Chain Cardiac Amyloidosis More Than 1 Year After Successful Therapy. JACC Cardiovasc Imaging. 2022 Apr;15(4):594-603. doi: 10.1016/j.jcmg.2021.09.032. Epub 2021 Dec 15.
- Cuddy SAM, Bravo PE, Falk RH, El-Sady S, Kijewski MF, Park MA, Ruberg FL, Sanchorawala V, Landau H, Yee AJ, Bianchi G, Di Carli MF, Cheng SC, Jerosch-Herold M, Kwong RY, Liao R, Dorbala S. Improved Quantification of Cardiac Amyloid Burden in Systemic Light Chain Amyloidosis: Redefining Early Disease? JACC Cardiovasc Imaging. 2020 Jun;13(6):1325-1336. doi: 10.1016/j.jcmg.2020.02.025. Epub 2020 May 13.
- Benz DC, Clerc OF, Cuddy SAM, Singh V, Kijewski MF, Bianchi G, Yee AJ, Ruberg FL, Jerosch-Herold M, Kwong RY, Di Carli MF, Liao R, Falk RH, Dorbala S. Changes in Myocardial Light Chain Amyloid Burden After Plasma Cell Therapy. JACC Cardiovasc Imaging. 2025 Sep 11:S1936-878X(25)00450-4. doi: 10.1016/j.jcmg.2025.07.017. Online ahead of print.
- Clerc OF, Cuddy SAM, Jerosch-Herold M, Benz DC, Katznelson E, Canseco Neri J, Taylor A, Kijewski MF, Bianchi G, Ruberg FL, Di Carli MF, Liao R, Kwong RY, Falk RH, Dorbala S. Myocardial Characteristics, Cardiac Structure, and Cardiac Function in Systemic Light-Chain Amyloidosis. JACC Cardiovasc Imaging. 2024 Nov;17(11):1271-1286. doi: 10.1016/j.jcmg.2024.05.004. Epub 2024 Jul 10.
- Katznelson E, Jerosch-Herold M, Cuddy SAM, Clerc OF, Benz DC, Taylor A, Rao S, Kijewski MF, Liao R, Landau H, Yee AJ, Ruberg FL, Di Carli MF, Falk RH, Kwong RY, Dorbala S. Mechanisms of left ventricular systolic dysfunction in light chain amyloidosis: a multiparametric cardiac MRI study. Front Cardiovasc Med. 2024 May 30;11:1371810. doi: 10.3389/fcvm.2024.1371810. eCollection 2024.
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования
Первичное завершение (Оцененный)
Завершение исследования (Оцененный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оцененный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Оцененный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Сердечно-сосудистые заболевания
- Новообразования
- Сердечные заболевания
- Метаболические заболевания
- Заболевания иммунной системы
- Новообразования по гистологическому типу
- Лимфопролиферативные заболевания
- Иммунопролиферативные заболевания
- Новообразования, Плазматические клетки
- Парапротеинемии
- Недостатки протеостаза
- Пищевые и метаболические заболевания
- Иммуноглобулин Амилоидоз легких цепей
- Кардиомиопатии
- Амилоидоз
Другие идентификационные номера исследования
- 2015P002477
- 1R01HL130563-01A1 (Грант/контракт NIH США)
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Описание плана IPD
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .