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Molekulare Bildgebung der primären Amyloid-Kardiomyopathie (MICA)

1. Dezember 2023 aktualisiert von: Sharmila Dorbala, Brigham and Women's Hospital
Kardiale Amyloidose ist eine Hauptursache für frühen behandlungsbedingten Tod und schlechtes Gesamtüberleben bei Personen mit systemischer Leichtketten-Amyloidose. Dieses Projekt wird einen neuartigen Ansatz entwickeln, um kardiale Amyloidablagerungen mithilfe fortschrittlicher Bildgebungsmethoden sichtbar zu machen. Das langfristige Ziel dieser Arbeit ist es, die Mechanismen der Herzfunktionsstörung zu identifizieren, um die Entwicklung neuartiger lebensrettender Behandlungen zu steuern.

Studienübersicht

Status

Rekrutierung

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Die primäre Leichtketten-Amyloidose (AL) ist die häufigste systemische Amyloidose, die aus einer Plasmazelldyskrasie, einer hämatologischen Malignität, resultiert. Es verursacht bei über 70 % der Patienten eine restriktive Kardiomyopathie (AL-CMP). AL-CMP ist so tödlich wie Lungenkrebs im Stadium 4 und tödlicher als jede andere Form von restriktiver Herzkrankheit; unbehandelt beträgt die Sterblichkeitsrate 50 % innerhalb von 18 Monaten. Darüber hinaus erhöht die myokardiale Dysfunktion, das Kennzeichen von AL-CMP, die frühe behandlungsbedingte Sterblichkeit, hauptsächlich den kardiovaskulären Tod, signifikant und ist ein starker Prädiktor für ein schlechtes Langzeitüberleben. Zwei potenziell behandelbare Mechanismen liegen der myokardialen Dysfunktion zugrunde – mechanische Wirkungen von Amyloid und toxische Wirkungen von zirkulierenden Leichtketten/Amyloid-Wechselwirkungen – und prädisponieren für Herzinsuffizienz, Arrhythmien und plötzlichen Tod bei Personen mit AL-CMP. Bisher wurden die Bemühungen zur Bestimmung der Mechanismen von AL-CMP durch einen Mangel an Tiermodellen und die Einschränkungen nichtinvasiver Techniken zur direkten Abbildung von myokardialem Amyloid behindert. Ein kürzlicher Durchbruch, 18F-Florbetapir PET/CT, hat zum ersten Mal eine spezifische und quantitative Bildgebung von myokardialem Amyloid, einschließlich toxischer Amyloid-Protofibrillen, ermöglicht. Darüber hinaus schlagen wir vor, drei vorklinisch erprobte Wege der Toxizität der leichten Kette im Menschen zu untersuchen – myokardialer oxidativer Metabolismus, oxidativer Stress und koronare mikrovaskuläre Funktion. Unsere zentralen Hypothesen sind, dass die myokardiale 18F-Florbetapir-Retention ein Biomarker für die Aggressivität von AL-CMP ist und dass eine wirksame Chemotherapie durch Reduzierung der zirkulierenden Leichtketten die Aggressivität von AL-CMP verringert und oxidativen Stress, myokardialen oxidativen Metabolismus, mikrovaskuläre Funktion und Kontraktilität verbessert Funktion, bevor sich der myokardiale Amyloidgehalt verbessert. In Ziel 1 werden wir die myokardiale 18F-Florbetapir-Retention als Marker einer aggressiven Myokarderkrankung bei Personen mit AL-CMP und aktiver Plasmazelldyskrasie im Vergleich zu Kontrollpersonen mit AL-CMP und langfristiger hämatologischer Remission quantifizieren. In Ziel 2 schlagen wir vor, mithilfe fortschrittlicher Bildgebung die Auswirkungen der Reduktion der leichten Ketten aufgrund einer Chemotherapie auf myokardiale Struktur, Funktion und Stoffwechsel zu bewerten und den zeitlichen Verlauf dieser Veränderungen zu definieren. Serienbildgebung von ECV und Stamm durch CMR, Serum-F2-Isoprostane und Peroxynitritspiegel, myokardialer oxidativer Metabolismus (Kmono) und Koronarflussreserve durch 11C-Acetat-PET und 18F-Florbetapir-Bildgebung werden nicht nur das myokardiale Substrat in AL-CMP ausführlich charakterisieren, sondern auch Veränderungen im Ansprechen auf die Therapie identifizieren. Die vorgeschlagenen Studien bieten das Potenzial, unser derzeitiges Verständnis von AL-CMP als restriktive Herzerkrankung, die durch passive amyloidbedingte architektonische Schäden verursacht wird, in das einer komplexeren Störung umzuwandeln, die sowohl aus passiven als auch aus aggressiven Faktoren resultiert. Die Ergebnisse dieser Studien können die Grundlage für Wirkstoffforschungsprogramme zur Vorbeugung und Heilung von AL-CMP bilden.

Wechselwirkungen von Umweltfaktoren, Immunität und wirtsbezogenen Faktoren lösen wahrscheinlich AL-Amyloidose aus, wurden jedoch noch nicht erforscht. Veränderungen der Metallionen und der Darmmikrobiota können ursächlich sein und die integrierten Wirkungen all dieser Faktoren darstellen, oder sie können die nachgelagerte Wirkung der systemischen Amyloidablagerung in den Organsystemen sein. Eine Fülle neuerer Literatur unterstützt nachdrücklich die Rolle der Mikrobiota bei der Pathogenese mehrerer Krankheiten, was darauf hindeutet, dass sich die Darmmikrobiota mit dem Alter verändert, die Ergebnisse der Herzinsuffizienz (HF) beeinflusst und eine Rolle bei der Bildung von β-Amyloid-Ablagerungen bei der Alzheimer-Krankheit spielt. Wichtig ist, dass Änderungen des Lebensstils, der Ernährung, Präbiotika, Probiotika oder Phenole und der Darmmikrobiota therapeutische und präventive Strategien bei der Amyloiderkrankung darstellen können, aber bei AL-Amyloidose nicht untersucht wurden. Wir schlagen vor, die Rolle des Speichel- und Darmmikrobioms bei AL-Amyloidose zu untersuchen.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Geschätzt)

171

Phase

  • Unzutreffend

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienkontakt

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Vereinigte Staaten, 02421
        • Rekrutierung
        • Brigham and Womens' Hospital
        • Kontakt:
        • Hauptermittler:
          • Sharmila Dorbala, MBBS

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 99 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Alter > 18 Jahre

  • Diagnose der Leichtketten-Amyloidose anhand von Standardkriterien (Immunfixation von Serum und Urin, IgG-Assay für freie Leichtketten (FLC), Biopsie von Fettpolstern/Knochenmark oder Organbiopsie, gefolgt von Typisierung der Leichtkette mittels Immunhistochemie oder Immungold-Assay mit Bestätigung durch Massenspektroskopie nach Bedarf)

    • Für Patienten, die von außerhalb der Stadt anreisen, die für eine systemische AL-Therapie überwiesen werden, basierend auf klinischer Bewertung und Labortests, aber in Erwartung der Biopsieergebnisse können Studieneinschreibung und -verfahren vor der offiziellen Bestätigung der Biopsieergebnisse beginnen. Wenn die Biopsie für AL-Amyloidose negativ ist, wird das Subjekt als Screen-Fehler betrachtet. Es wird nicht mehr als 10 Probanden geben, die während der Dauer der Studie unter dieses Bildschirmversagen fallen.
    • Patienten mit lokalisierter Amyloidablagerung und nicht-systemischer AL-Erkrankung kommen für die Aufnahme in Gruppe D in Frage.
  • Bereitschaft und Fähigkeit zur Einwilligung
  • Zusätzliche Einschlusskriterien für das AL-CMP Remission: Hämatologisches Ansprechen, definiert als vollständige hämatologische Remission oder sehr gutes partielles Ansprechen – differenzielle freie Leichtkette (dFLC) < 40 mg/dL für > 1 Jahr vor Aufnahme
  • Zusätzliche Einschlusskriterien für die aktive AL-CMP-Übung: Fähigkeit zur Durchführung von Fahrradübungen in Rückenlage. Die Aufnahme in diesen Arm endet, nachdem 36 Probanden die Grundlinie und die 6-monatigen Studien abgeschlossen haben.
  • Zusätzliche Einschlusskriterien für die aktive AL Prä-CMP – Normale linksventrikuläre Wanddicke (≤ 12 mm) und normale LVEF (≥55 %) in der Echokardiographie innerhalb von 3 Monaten oder erhöhte Wanddicke mit normalen kardialen Biomarkerspiegeln: Entspricht nicht der obigen Definition.
  • Zusätzliche Einschlusskriterien für Kontrollpatienten mit multiplem Myelom: Diagnose eines multiplen Myeloms ohne begleitende Amyloidose nach Standardkriterien
  • Zusätzliche Einschlusskriterien für Probanden mit Herzinsuffizienz in der Kontrollgruppe: Diagnose einer Herzinsuffizienz ohne Amyloidose nach Standardkriterien
  • Zusätzliche Einschlusskriterien für das aktive AL-CMP: Abnormale TnT-Spiegel der 5. Generation (>9 ng/l: weiblich, >14 ng/l: männlich) oder abnormes altersgerechtes N-terminales natriuretisches Pro-Hirn-Peptid, NT-proBNP (abnormale Werte : <50 Jahre: >450 pg/ml; 50-75 Jahre: >900 pg/ml; >75 Jahre: >1800 pg/ml)

Ausschlusskriterien:

  • Hämodynamische Instabilität
  • Dekompensierte Herzinsuffizienz (nicht in der Lage, 1 Stunde lang flach zu liegen)
  • Begleitende nicht-ischämische nicht-amyloide Herzerkrankung (Herzklappenerkrankung oder dilatative Kardiomyopathie)
  • Bekannte obstruktive epikardiale Koronararterienerkrankung mit Stenose > 50 % in einem einzelnen Gebiet
  • Schwere Klaustrophobie trotz Einnahme von Beruhigungsmitteln
  • Vorhandensein von MRT-Kontraindikationen wie Metallimplantaten (Herzschrittmacher oder ICD) zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung, außer bei Probanden mit Herzinsuffizienz in der Kontrollgruppe. Kontrollpersonen mit Herzinsuffizienz ohne Geräte oder mit strikt MR-kompatiblen Geräten sind für eine MRT geeignet.
  • Signifikante Nierenfunktionsstörung mit geschätzter glomerulärer Filtrationsrate < 30 ml/min/m2 innerhalb von 14 Tagen nach jeder kardialen MRT-Untersuchung. Probanden, die im Verlauf der Studie eine Nierenfunktionsstörung entwickeln und die oben aufgeführten Kriterien erfüllen, werden von der kardialen MRT-Untersuchung ausgeschlossen, mit Ausnahme von Kontroll-HI-Probanden. Diese Probanden mit eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 wird einer MRT ohne Gadolinium-Kontrast unterzogen.
  • Dialysepatienten werden ausgeschlossen
  • Schwangerer Zustand. Bei Frauen im gebärfähigen Alter wird vor der PET- und der kardialen MRT-Untersuchung ein Urin-Schwangerschaftstest durchgeführt
  • Dokumentierte Allergie gegen F-18-Florbetapir, C-11-Acetat oder Gadolinium.
  • Zusätzliche Ausschlusskriterien für die aktiven AL-CMP-Probanden: Probanden, die nicht in der Lage sind, für 6 und 12 Monate klinische Bewertung zu BWH zurückzukehren
  • Zusätzliche Ausschlusskriterien für Probanden mit aktivem AL-CMP-Training: Unfähigkeit, Sport zu treiben oder zu BWH zurückzukehren, für C-11-Acetat-PET/CT zu Studienbeginn und bei klinischen Bewertungen nach 6 Monaten.
  • Zusätzliche Ausschlusskriterien für aktive AL Prä-CMP – Unfähigkeit, zur 12-monatigen klinischen Bewertung von BWH zurückzukehren.

Zusätzliche Ausschlusskriterien für Mikrobiota-Studie: Dokumentierte hypertrophe Kardiomyopathie, HIV oder chronische Virushepatitis, dokumentierte entzündliche Darmerkrankung, systemische Antibiotika, antivirale, antimykotische oder antiparasitäre Mittel innerhalb von 6 Monaten, Unfähigkeit, die Stuhlprobe rechtzeitig zu versenden, Darmoperation, Dickdarm Krebs, Chemotherapie und Schwangerschaft.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Diagnose
  • Zuteilung: Nicht randomisiert
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Aktive AL-Herzamyloidose
75 Personen mit systemischer Leichtketten-Amyloidose mit aktiver Plasmazelldyskrasie und Herzbeteiligung werden einer F-18-Florbetapir-PET, einer C-11-Acetat-PET und einer MRT des Herzbluts sowie einer Schwermetallanalyse des Blutes unterzogen Ausgangswert, 6 Monate und 12 Monate nach Beginn der Chemotherapie. 25 dieser Personen werden außerdem einem N-13-Ammoniak-PET-Scan des Herzens unterzogen, nachdem sie sich zu Studienbeginn und 6 Monate nach Beginn der Chemotherapie in Rückenlage auf dem Fahrrad befanden.
Strahlung: F-18 Florbetapir/C-11 Acetat PET
F-18-Florbetapir-PET-Scan, C-11-Acetat-PET-Scan
Gerät: MRT
Herz-MRT mit Gadolinium-Kontrast.
Strahlung: N-13-Ammoniak-PET
N-13-Ammoniak-PET-Scan nach Fahrradbelastung in Rückenlage.
Aktiver Komparator: Remission AL kardiale Amyloidose
25 Personen mit systemischer Leichtketten-Amyloidose mit Herzbeteiligung und Plasmazelldyskrasie in hämatologischer Remission (vollständige hämatologische Remission oder sehr gute partielle Reaktion – differenzielle freie Leichtkette (dFLC) < 40 mg/dl für > 1 Jahr vor der Einschreibung) werden einem unterzogen Forschung F-18-Florbetapir-PET, C-11-Acetat-PET und MRT-Scan des Herzens sowie eine Schwermetallanalyse des Blutes zu Studienbeginn.
Strahlung: F-18 Florbetapir/C-11 Acetat PET
F-18-Florbetapir-PET-Scan, C-11-Acetat-PET-Scan
Gerät: MRT
Herz-MRT mit Gadolinium-Kontrast.
Experimental: Aktives AL vor CMP
36 Personen mit systemischer Leichtketten-Amyloidose mit aktiver Plasmazelldyskrasie und ohne Herzbeteiligung werden zu Studienbeginn einer F-18-Florbetapir-PET, einer C-11-Acetat-PET und einer MRT des Herzens sowie einer Schwermetallanalyse des Blutes unterzogen . Nach 6 Monaten werden sie einer Forschungs-MRT des Herzens unterzogen und nach 12 Monaten werden sie einer klinischen Nachuntersuchung unterzogen. Probanden mit Kontraindikationen für eine Herz-MRT oder einen Gadolinium-Kontrast können möglicherweise trotzdem an der Studie teilnehmen.
Strahlung: F-18 Florbetapir/C-11 Acetat PET
F-18-Florbetapir-PET-Scan, C-11-Acetat-PET-Scan
Gerät: MRT
Herz-MRT mit Gadolinium-Kontrast.
Kein Eingriff: Multiple Myelom-Kontrollen
25 Personen mit der Diagnose Multiples Myelom ohne begleitende Amyloidose nach Standardkriterien werden nur Urin- und Bluttests unterzogen.
Experimental: Herzinsuffizienz
10 Personen, bei denen nach Standardkriterien eine Herzinsuffizienz ohne Amyloidose diagnostiziert wurde, werden zu Studienbeginn einer F-18-Florbetapir-PET, einer C-11-Acetat-PET und einer MRT des Herzens sowie einer Schwermetallanalyse im Blut unterzogen.
Strahlung: F-18 Florbetapir/C-11 Acetat PET
F-18-Florbetapir-PET-Scan, C-11-Acetat-PET-Scan
Gerät: MRT
Herz-MRT mit Gadolinium-Kontrast.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Veränderung des myokardialen Retentionsindex von F-18 Florbetapir vom Ausgangswert auf 6 Monate und 12 Monate
Zeitfenster: Baseline, 6 und 12 Monate
quantitatives Maß für die Aufnahme von F-18-Florbetapir durch den Herzmuskel
Baseline, 6 und 12 Monate
Veränderung der Marker für oxidativen Stress im Serum vom Ausgangswert bis 6 Monate und 12 Monate
Zeitfenster: Baseline, 6 und 12 Monate
Serum-F-2-Isoprostan- und Peroxynitritspiegel
Baseline, 6 und 12 Monate
Veränderung der Marker des myokardialen oxidativen Metabolismus vom Ausgangswert bis zu 6 Monaten
Zeitfenster: Baseline und 6 Monate
K-Mono- und Koronarflussreserve, erhalten durch C-11-Acetat-PET/CT in Ruhe und unter Belastung
Baseline und 6 Monate
Veränderung der Magnetresonanztomographie-Marker vom Ausgangswert bis 6 Monate und 12 Monate
Zeitfenster: Baseline, 6 und 12 Monate
Extrazellulärer Volumenindex, T-1-Kartierung, spätes Gadolinium-Enhancement, globale Belastung, linksventrikuläre Masse
Baseline, 6 und 12 Monate

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Veränderung der myokardialen Energieeffizienz vom Ausgangswert bis zu 6 Monaten
Zeitfenster: Baseline und 6 Monate
Die myokardiale Energieeffizienz, Kmono-Reserve, wird durch C-11-Acetat-PET bestimmt
Baseline und 6 Monate
Leichtkettentoxizität
Zeitfenster: Grundlinie
Die Leichtketten aus dem Urin der Studienteilnehmer werden extrahiert und in Zebrafische und isolierte Kardiomyozyten infundiert, um die Toxizität der Leichtketten zu untersuchen
Grundlinie
Verstehen Sie die Rolle von Darmmikrobiota und Schwermetallen bei der Pathogenese von AL-Amyloidose
Zeitfenster: Grundlinie
Dies wird mithilfe maschineller Lernmethoden mit 16S-rRNA-Sequenzierung von Speichel- und Stuhlproben in einer 40-Patienten-Kohorte mit AL-Amyloidose im Vergleich zu gesunden Kontrollen aus dem vom NIH finanzierten Human Microbiome Project (HMP) getestet. Dies wird auch verwendet, um zu testen, ob Das Darmmikrobiom beeinflusst die Amyloidbildung unter Verwendung eines transgenen Mausmodells der AL-Amyloidose, das das menschliche LC im Darm exprimiert und Amyloid im Magen entwickelt.
Grundlinie

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Brigham and Women's Hospital

Mitarbeiter

National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)
National Institutes of Health (NIH)
American Heart Association

Ermittler

  • Hauptermittler: Sharmila Dorbala, MD, Brigham and Women's Hospital (AHA and NIH Studies)
  • Hauptermittler: Rodney Falk, MD, Brigham and Women's Hospital (NIH Study)
  • Hauptermittler: Ronglih Liao, PhD, Stanford School of Medicine (AHA Study)

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. April 2016

Primärer Abschluss (Geschätzt)

8. Januar 2025

Studienabschluss (Geschätzt)

8. Januar 2025

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

22. Dezember 2015

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

28. Dezember 2015

Zuerst gepostet (Geschätzt)

29. Dezember 2015

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Geschätzt)

4. Dezember 2023

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

1. Dezember 2023

Zuletzt verifiziert

1. Dezember 2023

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 2015P002477
  • 1R01HL130563-01A1 (US NIH Stipendium/Vertrag)

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

Beschreibung des IPD-Plans

Wir haben nicht die Absicht, einzelne Teilnehmerdaten mit anderen Forschern zu teilen

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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