Эффективность и безопасность криоконсервированного состава OTL-101 у субъектов с ADA-SCID

Критерии включения:

1. Предоставление письменного информированного согласия до проведения любых процедур, связанных с исследованием. В этом исследовании согласие должно быть предоставлено родителями/законными опекунами и, если это применимо в соответствии с местным законодательством, подписанным согласием ребенка,
2. Субъекты ≥30 дней и

3. С диагнозом ADA-SCID на основании:

   Доказательства дефицита АДА, определяемые как:

   я. Снижение ферментативной активности ADA в эритроцитах, лейкоцитах, фибробластах кожи или в культивируемых фетальных клетках до уровней, соответствующих ADA-SCID, как определено референс-лабораторией, или ii. Выявленные мутации в аллелях ADA согласуются с выраженным снижением активности ADA,

   Доказательства ADA-SCID основаны на:

   я. Семейный анамнез родственника первого порядка с дефицитом АДА и клиническими и лабораторными данными о тяжелом иммунологическом дефиците, или ii. Доказательства тяжелой иммунологической недостаточности у субъектов до начала иммуновосстановительной терапии, основанные на

   • Лимфопения (абсолютное количество лимфоцитов (ALC)
   • Резко сниженный бластогенный ответ Т-лимфоцитов на фитогемагглютинин (либо
   • Идентификация SCID с помощью неонатального скрининга, выявляющая низкие уровни круга эксцизии Т-клеточных рецепторов (TREC).
4. Неприемлемость для аллогенной трансплантации костного мозга (BM) для подобранной семьи, определяемая как отсутствие подходящего с медицинской точки зрения HLA-идентичного брата или сестры или семейного донора с нормальной иммунной функцией, который мог бы служить аллогенным донором костного мозга.
5. Женщины детородного возраста должны будут предоставить отрицательный результат теста на беременность за 30 дней до Визита 2.
6. Субъекты и их родители/законные опекуны должны быть готовы и способны соблюдать ограничения исследования и оставаться в клинике в течение необходимого периода времени в течение периода исследования и желать вернуться в клинику для последующей оценки, как указано в протоколе.

Критерий исключения:

1. Не подходит для аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в соответствии с критериями клинического учреждения.
2. Другие состояния, которые, по мнению главного исследователя и/или соисследователей, противопоказаны забору костного мозга, введению бусульфана и инфузии трансдуцированных клеток, или которые указывают на неспособность субъекта или его родителя/законного опекуна соблюдать с протоколом.

3. Гематологическая аномалия, определяемая как:

   • Анемия (Hb
   • Нейтропения (ANC
   • Тромбоцитопения (количество тромбоцитов
   • Протромбиновое время или международное нормализованное отношение (МНО) и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) > 2 x верхняя граница нормы (ВГН) (субъекты с корригируемым дефицитом, контролируемым с помощью лекарств, не будут исключены).
   • Цитогенетические аномалии в периферической крови, костном мозге или амниотической жидкости (при наличии).
   • Ранее проведенная аллогенная ТГСК с циторедуктивным кондиционированием.

4. Легочная аномалия, определяемая как:

   • Насыщение кислородом в покое по данным пульсоксиметрии
   • Рентгенограмма грудной клетки указывает на активное или прогрессирующее заболевание легких. Примечание. Рентгенограмма грудной клетки, указывающая на остаточные признаки леченного пневмонита, является приемлемой для соответствия требованиям.

5. Сердечная аномалия, определяемая как:

   • Аномальная ЭКГ, указывающая на сердечную патологию.
   • Неисправленный врожденный порок сердца с клиническими симптомами.
   • Активное заболевание сердца, в том числе клинические признаки застойной сердечной недостаточности, цианоз, артериальная гипотензия.
   • Нарушение функции сердца, о чем свидетельствует фракция выброса левого желудочка.

6. Неврологическая аномалия, определяемая как:

   • При осмотре выявлена ​​значительная неврологическая аномалия.
   • Неконтролируемое судорожное расстройство.

7. Почечная аномалия, определяемая как:

   • Почечная недостаточность: креатинин сыворотки ≥1,2 мг/дл (106 мкмоль/л) или ≥3+ протеинурия.
   • Аномальные уровни натрия, калия, кальция, магния или фосфата в сыворотке >2 x ULN.

8. Печеночная/желудочно-кишечная аномалия, определяемая как:

   • Сывороточные трансаминазы >5 x ULN.
   • Билирубин сыворотки >2 x ULN.
   • Уровень глюкозы в сыворотке >1,5 x ВГН.

9. Онкологические заболевания, определяемые как:

   • Доказательства активного злокачественного заболевания, отличного от выбухающей дерматофибросаркомы (DFSP).
   • Доказательства DFSP, как ожидается, потребуют противоопухолевой терапии в течение 5 лет после инфузии генетически скорректированных клеток (если противонеопластическая терапия была завершена, может быть включен субъект с DFSP в анамнезе).
   • Доказательства DFSP, как ожидается, ограничивают продолжительность жизни в течение 5 лет после введения генетически скорректированных клеток.
10. Известная чувствительность к бусульфану.

11. Подтверждение инфекционного заболевания дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК) Полимеразной цепной реакцией (ПЦР) положительно во время скрининговой оценки для следующего:

    • ВИЧ-1,
    • Гепатит Б,
    • Парвовирус В19.
12. Субъект беременна или имеет серьезные врожденные аномалии.
13. Вероятно, потребуется лечение во время исследования препаратами, не разрешенными протоколом исследования.
14. Субъект ранее получал другую форму генной терапии.