Účinnost a bezpečnost kryokonzervované formulace OTL-101 u subjektů s ADA-SCID

Kritéria pro zařazení:

1. Poskytnutí písemného informovaného souhlasu před jakýmikoli postupy souvisejícími se studií. V této studii musí být poskytnut souhlas rodičů/zákonných zástupců a tam, kde je to vhodné podle místních zákonů, podepsaný souhlas dítěte,
2. Subjekty ≥30 dní a

3. S diagnózou ADA-SCID na základě:

   Důkaz nedostatku ADA, definovaný jako:

   i. Snížená enzymatická aktivita ADA v erytrocytech, leukocytech, kožních fibroblastech nebo v kultivovaných fetálních buňkách na úrovně odpovídající ADA-SCID, jak bylo stanoveno referenční laboratoří, nebo ii. Identifikované mutace v alelách ADA v souladu se závažným snížením aktivity ADA,

   Důkazy o ADA-SCID založené buď na:

   i. Rodinná anamnéza příbuzného prvního řádu s deficitem ADA a klinickými a laboratorními důkazy těžkého imunologického deficitu, nebo ii. Důkaz těžkého imunologického deficitu u subjektů před zahájením imunitní restorativní terapie na základě

   • Lymfopenie (absolutní počet lymfocytů (ALC)
   • Závažně snížené blastogenní reakce T lymfocytů na fytohemaglutinin (buď
   • Identifikace SCID novorozeneckým screeningem odhalujícím nízké hladiny T buněčných receptorů excize kruhu (TREC).
4. Nevhodné pro odpovídající rodinnou alogenní transplantaci kostní dřeně (BM), definovanou jako nepřítomnost lékařsky způsobilého HLA-identického sourozence nebo rodinného dárce s normální imunitní funkcí, který by mohl sloužit jako alogenní dárce kostní dřeně.
5. Ženy v plodném věku budou muset předložit negativní těhotenský test 30 dní před návštěvou 2.
6. Subjekty a jejich rodiče/zákonní zástupci musí být ochotni a schopni dodržovat studijní omezení a zůstat na klinice po požadovanou dobu během období studie a být ochotni vrátit se na kliniku pro následné hodnocení, jak je uvedeno v protokolu.

Kritéria vyloučení:

1. Nevhodné pro autologní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT) podle kritérií klinického místa.
2. Další stavy, které podle názoru hlavního zkoušejícího a/nebo spoluřešitelů kontraindikují odběr kostní dřeně, podání busulfanu a infuzi transdukovaných buněk nebo které naznačují neschopnost subjektu nebo jeho rodiče/zákonného zástupce vyhovět s protokolem.

3. Hematologická abnormalita, definovaná jako:

   • Anémie (Hb
   • Neutropenie (ANC
   • Trombocytopenie (počet krevních destiček
   • Protrombinový čas nebo mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a parciální tromboplastinový čas (PTT) >2 x horní hranice normy (ULN) (nebudou vyloučeni jedinci s korigovatelným deficitem kontrolovaným medikací).
   • Cytogenetické abnormality periferní krve nebo kostní dřeně nebo plodové vody (pokud jsou k dispozici).
   • Předchozí alogenní HSCT s cytoredukční úpravou.

4. Plicní abnormalita, definovaná jako:

   • Klidová saturace O2 pomocí pulzní oxymetrie
   • Rentgen hrudníku indikující aktivní nebo progresivní plicní onemocnění. Poznámka: Rentgen hrudníku ukazující reziduální známky léčené pneumonitidy je přijatelný pro způsobilost.

5. Srdeční abnormalita, definovaná jako:

   • Abnormální EKG indikující srdeční patologii.
   • Nekorigovaná vrozená srdeční vada s klinickými příznaky.
   • Aktivní srdeční onemocnění, včetně klinických známek městnavého srdečního selhání, cyanózy, hypotenze.
   • Špatná srdeční funkce, o čemž svědčí ejekční frakce levé komory

6. Neurologická abnormalita, definovaná jako:

   • Významná neurologická abnormalita odhalená vyšetřením.
   • Nekontrolovaná záchvatová porucha.

7. Renální abnormalita, definovaná jako:

   • Renální insuficience: sérový kreatinin ≥1,2 mg/dl (106 µmol/L) nebo ≥3+ proteinurie.
   • Abnormální hladiny sodíku, draslíku, vápníku, hořčíku nebo fosfátu v séru > 2 x ULN.

8. Jaterní/gastrointestinální abnormalita, definovaná jako:

   • Sérové ​​transaminázy > 5 x ULN.
   • Sérový bilirubin > 2 x ULN.
   • Sérová glukóza >1,5 x ULN.

9. Onkologické onemocnění, definované jako:

   • Důkaz aktivního maligního onemocnění jiného než dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP).
   • Důkazy, že DFSP bude pravděpodobně vyžadovat antineoplastickou terapii během 5 let po infuzi geneticky upravených buněk (pokud byla antineoplastická terapie dokončena, může být zahrnut subjekt s anamnézou DFSP).
   • Důkazy očekávané, že DFSP bude limitovat život během 5 let po infuzi geneticky upravených buněk.
10. Známá citlivost na busulfan.

11. Potvrzení infekčního onemocnění deoxyribonukleovou kyselinou (DNA) Polymerázová řetězová reakce (PCR) pozitivní v době screeningového hodnocení pro následující:

    • HIV-1,
    • Žloutenka typu B,
    • Parvovirus B19.
12. Subjekt je těhotný nebo má velkou vrozenou anomálii.
13. Je pravděpodobné, že bude během studie vyžadovat léčbu léky, které protokol studie nepovoluje.
14. Subjekt již dříve absolvoval jinou formu genové terapie.