Efficacia e sicurezza della formulazione crioconservata di OTL-101 in soggetti con ADA-SCID

Criterio di inclusione:

1. Fornitura di consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura correlata allo studio. In questo studio il consenso deve essere fornito dai genitori/tutori legali e, ove applicabile secondo le leggi locali, un assenso firmato dal bambino,
2. Soggetti ≥30 giorni e

3. Con una diagnosi di ADA-SCID basata su:

   Evidenza di carenza di ADA, definita come:

   io. Ridotta attività enzimatica ADA in eritrociti, leucociti, fibroblasti cutanei o cellule fetali in coltura a livelli coerenti con ADA-SCID come determinato dal laboratorio di riferimento, o ii. Mutazioni identificate negli alleli ADA coerenti con una grave riduzione dell'attività ADA,

   Evidenza di ADA-SCID basata su:

   io. Anamnesi familiare di un parente di primo ordine con deficit di ADA ed evidenza clinica e di laboratorio di grave deficit immunologico, o ii. Evidenza di grave deficit immunologico nei soggetti prima dell'istituzione della terapia immunitaria riparativa, basata su

   • Linfopenia (conta assoluta dei linfociti (ALC)
   • Risposte blastogene dei linfociti T gravemente diminuite alla fitoemoagglutinina (o
   • Identificazione di SCID mediante screening neonatale che rivela bassi livelli di circolo di escissione del recettore delle cellule T (TREC).
4. Non idoneo per il trapianto allogenico di midollo osseo (BM) familiare abbinato, definito come l'assenza di un fratello o di un donatore familiare HLA-identico dal punto di vista medico, con una funzione immunitaria normale, che potrebbe fungere da donatore di midollo osseo allogenico.
5. Le donne in età fertile dovranno fornire un test di gravidanza negativo 30 giorni prima della Visita 2.
6. I soggetti e i loro genitori/tutori legali devono essere disposti e in grado di rispettare le restrizioni dello studio e di rimanere presso la clinica per la durata richiesta durante il periodo di studio e disposti a tornare alla clinica per la valutazione di follow-up come specificato nel protocollo.

Criteri di esclusione:

1. Non idoneo al trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche (HSCT) secondo i criteri del sito clinico.
2. Altre condizioni che, a parere del ricercatore principale e/o dei co-ricercatori, controindicano il prelievo di midollo osseo, la somministrazione di Busulfan e l'infusione di cellule trasdotte, o che indicano un'incapacità del soggetto o del genitore/tutore legale del soggetto a conformarsi con il protocollo.

3. Anomalia ematologica, definita come:

   • Anemia (Hb
   • Neutropenia (ANC
   • Trombocitopenia (conta piastrinica
   • Tempo di protrombina o rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) > 2 x limite superiore della norma (ULN) (non saranno esclusi i soggetti con un deficit correggibile controllato con farmaci).
   • Anomalie citogenetiche su sangue periferico o midollo osseo o liquido amniotico (se disponibile).
   • Precedente trapianto allogenico con condizionamento citoriduttivo.

4. Anomalia polmonare, definita come:

   • Saturazione di O2 a riposo mediante pulsossimetria
   • Radiografia del torace che indica malattia polmonare attiva o progressiva. Nota: la radiografia del torace che indica segni residui di polmonite trattata è accettabile per l'idoneità.

5. Anomalia cardiaca, definita come:

   • ECG anomalo che indica patologia cardiaca.
   • Malformazione cardiaca congenita non corretta con sintomi clinici.
   • Malattia cardiaca attiva, inclusa evidenza clinica di insufficienza cardiaca congestizia, cianosi, ipotensione.
   • Scarsa funzionalità cardiaca come evidenziato dalla frazione di eiezione ventricolare sinistra

6. Anomalia neurologica, definita come:

   • Significativa anomalia neurologica rivelata dall'esame.
   • Disturbo convulsivo incontrollato.

7. Anomalia renale, definita come:

   • Insufficienza renale: creatinina sierica ≥1,2 mg/dl (106 µmol/L) o proteinuria ≥3+.
   • Livelli sierici anormali di sodio, potassio, calcio, magnesio o fosfato a > 2 x ULN.

8. Anomalie epatiche/intestinali, definite come:

   • Transaminasi sieriche >5 x ULN.
   • Bilirubina sierica >2 x ULN.
   • Glicemia sierica > 1,5 x ULN.

9. Malattia oncologica, definita come:

   • Evidenza di malattia maligna attiva diversa dal dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP).
   • Evidenza di DFSP che dovrebbe richiedere una terapia antineoplastica entro i 5 anni successivi all'infusione di cellule geneticamente corrette (se la terapia antineoplastica è stata completata, può essere incluso un soggetto con una storia di DFSP).
   • Evidenza di DFSP che dovrebbe limitare la vita entro i 5 anni successivi all'infusione di cellule geneticamente corrette.
10. Sensibilità nota al Busulfan.

11. Conferma di una malattia infettiva mediante acido desossiribonucleico (DNA) Reazione a catena della polimerasi (PCR) positiva al momento della valutazione di screening per quanto segue:

    • HIV-1,
    • Epatite B,
    • Parvovirus B19.
12. Il soggetto è in stato di gravidanza o presenta una grave anomalia congenita.
13. È probabile che richieda un trattamento durante lo studio con farmaci non consentiti dal protocollo dello studio.
14. Il soggetto ha precedentemente ricevuto un'altra forma di terapia genica.