Wirksamkeit und Sicherheit der kryokonservierten Formulierung von OTL-101 bei Patienten mit ADA-SCID

Einschlusskriterien:

1. Bereitstellung einer schriftlichen Einverständniserklärung vor allen studienbezogenen Verfahren. In dieser Studie muss die Zustimmung der Eltern/Erziehungsberechtigten und, sofern gemäß den örtlichen Gesetzen anwendbar, eine unterschriebene Zustimmung des Kindes vorliegen,
2. Probanden ≥30 Tage und

3. Mit einer Diagnose von ADA-SCID basierend auf:

   Nachweis eines ADA-Mangels, definiert als:

   ich. Verringerte enzymatische ADA-Aktivität in Erythrozyten, Leukozyten, Hautfibroblasten oder in kultivierten fötalen Zellen auf Werte, die mit ADA-SCID übereinstimmen, wie vom Referenzlabor bestimmt, oder ii. Identifizierte Mutationen in ADA-Allelen, die mit einer starken Verringerung der ADA-Aktivität übereinstimmen,

   Nachweis von ADA-SCID basierend auf:

   ich. Familienanamnese eines Verwandten ersten Grades mit ADA-Mangel und klinischen und Labornachweisen eines schweren immunologischen Mangels oder ii. Nachweis eines schweren immunologischen Mangels bei Probanden vor Beginn der immunwiederherstellenden Therapie, basierend auf

   • Lymphopenie (absolute Lymphozytenzahl (ALC)
   • Stark verringerte blastogene Reaktionen der T-Lymphozyten auf Phytohämagglutinin (entweder
   • Identifizierung von SCID durch neonatales Screening, das niedrige Werte des T-Zell-Rezeptor-Exzisionskreises (TREC) zeigt.
4. Nicht geeignet für eine allogene Knochenmarktransplantation (BM) einer passenden Familie, definiert als das Fehlen eines medizinisch geeigneten HLA-identischen Geschwister- oder Familienspenders mit normaler Immunfunktion, der als allogener Knochenmarkspender dienen könnte.
5. Frauen im gebärfähigen Alter müssen 30 Tage vor Besuch 2 einen negativen Schwangerschaftstest vorlegen.
6. Die Probanden und ihre Eltern / Erziehungsberechtigten müssen bereit und in der Lage sein, die Studienbeschränkungen einzuhalten und während des Studienzeitraums für die erforderliche Dauer in der Klinik zu bleiben, und bereit sein, zur Nachuntersuchung in die Klinik zurückzukehren, wie im Protokoll angegeben.

Ausschlusskriterien:

1. Gemäß den Kriterien des klinischen Standorts nicht für eine autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) geeignet.
2. Andere Bedingungen, die nach Meinung des Hauptprüfarztes und/oder der Co-Prüfärzte die Entnahme von Knochenmark, die Verabreichung von Busulfan und die Infusion von transduzierten Zellen kontraindizieren oder die auf eine Unfähigkeit des Probanden oder der Eltern/Erziehungsberechtigten hindeuten, dies zu tun mit dem Protokoll.

3. Hämatologische Anomalie, definiert als:

   • Anämie (Hb
   • Neutropenie (ANC
   • Thrombozytopenie (Blutplättchenzahl
   • Prothrombinzeit oder international normalisiertes Verhältnis (INR) und partielle Thromboplastinzeit (PTT) > 2 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (Patienten mit einem korrigierbaren Mangel, der durch Medikamente kontrolliert wird, werden nicht ausgeschlossen).
   • Zytogenetische Anomalien im peripheren Blut oder Knochenmark oder Fruchtwasser (falls verfügbar).
   • Vorherige allogene HSCT mit zytoreduktiver Konditionierung.

4. Lungenanomalie, definiert als:

   • Ruhe-O2-Sättigung durch Pulsoximetrie
   • Röntgenaufnahme des Brustkorbs, die auf eine aktive oder fortschreitende Lungenerkrankung hinweist. Hinweis: Eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs, die Restzeichen einer behandelten Pneumonitis anzeigt, ist für die Eignung akzeptabel.

5. Herzanomalie, definiert als:

   • Abnormales EKG, das auf eine Herzpathologie hinweist.
   • Unkorrigierte angeborene Herzfehlbildung mit klinischen Symptomen.
   • Aktive Herzerkrankung, einschließlich klinischer Anzeichen von dekompensierter Herzinsuffizienz, Zyanose, Hypotonie.
   • Schlechte Herzfunktion, nachgewiesen durch die linksventrikuläre Ejektionsfraktion

6. Neurologische Anomalie, definiert als:

   • Signifikante neurologische Anomalie, die durch Untersuchung festgestellt wurde.
   • Unkontrollierte Anfallsleiden.

7. Nierenanomalie, definiert als:

   • Niereninsuffizienz: Serumkreatinin ≥1,2 mg/dl (106 µmol/l) oder ≥3+ Proteinurie.
   • Abnorme Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- oder Phosphatspiegel im Serum bei >2 x ULN.

8. Leber-/gastrointestinale Anomalien, definiert als:

   • Serumtransaminasen >5 x ULN.
   • Serumbilirubin > 2 x ULN.
   • Serumglukose > 1,5 x ULN.

9. Onkologische Erkrankung, definiert als:

   • Nachweis einer anderen aktiven bösartigen Erkrankung als Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP).
   • Nachweis von DFSP, das voraussichtlich eine antineoplastische Therapie innerhalb von 5 Jahren nach der Infusion genetisch korrigierter Zellen erfordert (wenn die antineoplastische Therapie abgeschlossen wurde, kann ein Proband mit einer Vorgeschichte von DFSP eingeschlossen werden).
   • Es wird erwartet, dass der Nachweis von DFSP innerhalb von 5 Jahren nach der Infusion genetisch korrigierter Zellen lebenslimitierend ist.
10. Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Busulfan.

11. Bestätigung einer Infektionskrankheit durch Desoxyribonukleinsäure (DNA) Polymerase-Kettenreaktion (PCR) positiv zum Zeitpunkt der Screening-Beurteilung für Folgendes:

    • HIV-1,
    • Hepatitis B,
    • Parvovirus B19.
12. Das Subjekt ist schwanger oder hat eine größere angeborene Anomalie.
13. Wahrscheinlich ist während der Studie eine Behandlung mit Arzneimitteln erforderlich, die im Studienprotokoll nicht zugelassen sind.
14. Das Subjekt hat zuvor eine andere Form der Gentherapie erhalten.