Effektivitet og sikkerhed af den kryokonserverede formulering af OTL-101 hos forsøgspersoner med ADA-SCID

Inklusionskriterier:

1. Tilvejebringelse af skriftligt informeret samtykke forud for undersøgelsesrelaterede procedurer. I denne undersøgelse skal samtykke gives af forældre/værger og, hvor det er relevant i henhold til lokal lovgivning, et underskrevet samtykke fra barnet,
2. Forsøgspersoner ≥30 dage og

3. Med en diagnose af ADA-SCID baseret på:

   Bevis på ADA-mangel, defineret som:

   jeg. Nedsat ADA-enzymatisk aktivitet i erytrocytter, leukocytter, hudfibroblaster eller i dyrkede føtale celler til niveauer i overensstemmelse med ADA-SCID som bestemt af referencelaboratoriet, eller ii. Identificerede mutationer i ADA-alleler i overensstemmelse med en alvorlig reduktion i ADA-aktivitet,

   Bevis for ADA-SCID baseret på enten:

   jeg. Familiehistorie for en førsteordens slægtning med ADA-mangel og kliniske og laboratoriemæssige beviser for alvorlig immunologisk mangel, eller ii. Evidens for alvorlig immunologisk mangel hos forsøgspersoner forud for påbegyndelse af immun genoprettende terapi, baseret på

   • Lymfopeni (absolut lymfocyttal (ALC)
   • Alvorligt nedsat T-lymfocyt blastogene respons på phytohæmagglutinin (enten
   • Identifikation af SCID ved neonatal screening, der afslører lave T-celle Receptor Excision Circle (TREC) niveauer.
4. Ikke berettiget til matchet familie allogen knoglemarvstransplantation (BM), defineret som fraværet af en medicinsk kvalificeret HLA-identisk søskende eller familiedonor med normal immunfunktion, som kunne fungere som en allogen knoglemarvsdonor.
5. Kvinder i den fødedygtige alder skal give en negativ graviditetstest 30 dage før besøg 2.
6. Forsøgspersoner og deres forældre/værger skal være villige og i stand til at overholde undersøgelsesrestriktioner og forblive på klinikken i den påkrævede varighed i undersøgelsesperioden og villige til at vende tilbage til klinikken for den opfølgende evaluering som specificeret i protokollen.

Ekskluderingskriterier:

1. Ikke berettiget til autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) i henhold til kriterierne for det kliniske sted.
2. Andre forhold, som efter hovedefterforskerens og/eller medforskernes mening kontraindicerer høst af knoglemarv, administration af Busulfan og infusion af transducerede celler, eller som indikerer manglende evne hos forsøgspersonen eller forsøgspersonens forælder/værge til at overholde med protokollen.

3. Hæmatologisk abnormitet, defineret som:

   • Anæmi (Hb
   • Neutropeni (ANC
   • Trombocytopeni (trombocyttal
   • Protrombintid eller international normaliseret ratio (INR) og partiel tromboplastintid (PTT) >2 x øvre normalgrænse (ULN) (personer med en korrigerbar mangel kontrolleret på medicin vil ikke blive udelukket).
   • Cytogenetiske abnormiteter på perifert blod eller knoglemarv eller fostervand (hvis tilgængeligt).
   • Tidligere allogen HSCT med cytoreduktiv konditionering.

4. Pulmonal abnormitet, defineret som:

   • Hvilende O2-mætning ved pulsoximetri
   • Røntgen af ​​thorax, der indikerer aktiv eller progressiv lungesygdom. Bemærk: Røntgen af ​​thorax, der indikerer resterende tegn på behandlet pneumonitis, er acceptabelt.

5. Hjerteabnormitet, defineret som:

   • Unormalt EKG, der indikerer hjertepatologi.
   • Ukorrigeret medfødt hjertemisdannelse med kliniske symptomer.
   • Aktiv hjertesygdom, herunder kliniske tegn på kongestiv hjertesvigt, cyanose, hypotension.
   • Dårlig hjertefunktion som påvist ved venstre ventrikulær ejektionsfraktion

6. Neurologisk abnormitet, defineret som:

   • Signifikant neurologisk abnormitet afsløret ved undersøgelse.
   • Ukontrolleret anfaldsforstyrrelse.

7. Nyreabnormitet, defineret som:

   • Nyreinsufficiens: serumkreatinin ≥1,2 mg/dl (106 µmol/L) eller ≥3+ proteinuri.
   • Unormale serumniveauer af natrium, kalium, calcium, magnesium eller fosfat ved >2 x ULN.

8. Lever/gastrointestinale abnormiteter, defineret som:

   • Serumtransaminaser >5 x ULN.
   • Serumbilirubin >2 x ULN.
   • Serumglukose >1,5 x ULN.

9. Onkologisk sygdom, defineret som:

   • Evidens for aktiv malign sygdom bortset fra dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP).
   • Evidens for DFSP forventes at kræve anti-neoplastisk behandling inden for de 5 år efter infusionen af ​​genetisk korrigerede celler (hvis anti-neoplastisk behandling er afsluttet, kan en patient med en historie med DFSP inkluderes).
   • Bevis for DFSP forventes at være livsbegrænsende inden for 5 år efter infusion af genetisk korrigerede celler.
10. Kendt følsomhed over for Busulfan.

11. Bekræftelse af en infektionssygdom med deoxyribonukleinsyre (DNA) Polymerasekædereaktion (PCR) positiv på tidspunktet for screeningsvurderingen for følgende:

    • HIV-1,
    • Hepatitis B,
    • Parvovirus B19.
12. Personen er gravid eller har en større medfødt anomali.
13. Kræver sandsynligvis behandling under undersøgelsen med lægemidler, der ikke er tilladt i henhold til undersøgelsesprotokollen.
14. Forsøgspersonen har tidligere modtaget en anden form for genterapi.