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- Registre américain des essais cliniques
- Essai clinique NCT02999984
Efficacité et innocuité de la formulation cryoconservée d'OTL-101 chez les sujets atteints d'ADA-SCID
Efficacité et innocuité de la formulation cryoconservée de cellules souches hématopoïétiques CD34+ autologues transduites ex vivo avec un vecteur lentiviral de facteur d'élongation 1 alpha raccourci (EFS) codant pour le gène ADA humain chez des sujets atteints d'un déficit immunitaire combiné sévère dû à un déficit en ADA
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
-
-
California
-
Los Angeles, California, États-Unis, 90095
- University of California, Los Angeles
-
-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Fourniture d'un consentement éclairé écrit avant toute procédure liée à l'étude. Dans cette étude, le consentement doit être fourni par les parents/tuteurs légaux et, le cas échéant selon les lois locales, un consentement signé de l'enfant,
- Sujets ≥ 30 jours et
Avec un diagnostic d'ADA-SCID basé sur :
Preuve d'un déficit en ADA, défini comme :
je. Diminution de l'activité enzymatique de l'ADA dans les érythrocytes, les leucocytes, les fibroblastes cutanés ou dans les cellules fœtales en culture à des niveaux compatibles avec l'ADA-SCID tel que déterminé par le laboratoire de référence, ou ii. Mutations identifiées dans les allèles ADA compatibles avec une réduction sévère de l'activité ADA,
Preuve d'ADA-SCID basée sur:
je. Antécédents familiaux d'un parent de premier ordre atteint d'un déficit en ADA et preuves cliniques et de laboratoire d'un déficit immunologique sévère, ou ii. Preuve d'un déficit immunologique sévère chez les sujets avant l'instauration d'une thérapie immunorestauratrice, basée sur
- Lymphopénie (nombre absolu de lymphocytes (ALC)
- Diminution sévère des réponses blastogènes des lymphocytes T à la phytohémagglutinine (soit
- Identification du SCID par dépistage néonatal révélant de faibles niveaux de cercle d'excision du récepteur des cellules T (TREC).
- Inadmissible à une greffe allogénique familiale de moelle osseuse (MO), définie comme l'absence d'un frère ou d'une sœur HLA identique ou d'un donneur familial médicalement éligible, avec une fonction immunitaire normale, qui pourrait servir de donneur allogénique de moelle osseuse.
- Les femmes en âge de procréer devront fournir un test de grossesse négatif 30 jours avant la visite 2.
- Les sujets et leurs parents/tuteurs légaux doivent être disposés et capables de se conformer aux restrictions de l'étude et de rester à la clinique pendant la durée requise pendant la période d'étude et disposés à retourner à la clinique pour l'évaluation de suivi comme spécifié dans le protocole.
Critère d'exclusion:
- Inadmissible à la greffe autologue de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) selon les critères du site clinique.
- Autres conditions qui, de l'avis du chercheur principal et/ou des co-chercheurs, contre-indiquent le prélèvement de moelle osseuse, l'administration de Busulfan et la perfusion de cellules transduites, ou qui indiquent une incapacité du sujet ou du parent/tuteur légal du sujet à se conformer avec le protocole.
Anomalie hématologique, définie comme :
- Anémie (Hb
- Neutropénie (ANC
- Thrombocytopénie (numération plaquettaire
- Temps de prothrombine ou rapport international normalisé (INR) et temps de thromboplastine partielle (PTT) > 2 x la limite supérieure de la normale (LSN) (les sujets présentant un déficit corrigible contrôlé par des médicaments ne seront pas exclus).
- Anomalies cytogénétiques sur le sang périphérique ou la moelle osseuse ou le liquide amniotique (si disponible).
- GCSH allogénique préalable avec conditionnement cytoréducteur.
Anomalie pulmonaire, définie comme :
- Saturation en O2 au repos par oxymétrie de pouls
- Radiographie pulmonaire indiquant une maladie pulmonaire active ou évolutive. Remarque : Une radiographie pulmonaire indiquant des signes résiduels de pneumonite traitée est acceptable pour l'éligibilité.
Anomalie cardiaque, définie comme :
- ECG anormal indiquant une pathologie cardiaque.
- Malformation cardiaque congénitale non corrigée avec symptômes cliniques.
- Maladie cardiaque active, y compris signes cliniques d'insuffisance cardiaque congestive, cyanose, hypotension.
- Mauvaise fonction cardiaque comme en témoigne la fraction d'éjection ventriculaire gauche
Anomalie neurologique, définie comme :
- Anomalie neurologique importante révélée par l'examen.
- Trouble convulsif incontrôlé.
Anomalie rénale, définie comme :
- Insuffisance rénale : créatinine sérique ≥1,2 mg/dl (106 µmol/L), ou protéinurie ≥3+.
- Taux sériques anormaux de sodium, potassium, calcium, magnésium ou phosphate à > 2 x LSN.
Anomalie hépatique/gastro-intestinale, définie comme :
- Transaminases sériques> 5 x LSN.
- Bilirubine sérique > 2 x LSN.
- Glycémie > 1,5 x LSN.
Maladie oncologique, définie comme :
- Preuve d'une maladie maligne active autre que le dermatofibrosarcome protubérant (DFSP).
- Les preuves de DFSP devraient nécessiter un traitement anti-néoplasique dans les 5 ans suivant la perfusion de cellules génétiquement corrigées (si le traitement anti-néoplasique est terminé, un sujet ayant des antécédents de DFSP peut être inclus).
- Les preuves de DFSP devraient limiter la vie dans les 5 ans suivant la perfusion de cellules génétiquement corrigées.
- Sensibilité connue au Busulfan.
Confirmation d'une maladie infectieuse par réaction en chaîne par polymérase (PCR) à l'acide désoxyribonucléique (ADN) positif au moment de l'évaluation de dépistage pour les éléments suivants :
- VIH-1,
- Hépatite B,
- Parvovirus B19.
- Le sujet est enceinte ou a une anomalie congénitale majeure.
- Est susceptible de nécessiter un traitement pendant l'étude avec des médicaments qui ne sont pas autorisés par le protocole d'étude.
- Le sujet a préalablement reçu une autre forme de thérapie génique.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Thérapie génique
Infusion de cellules autologues cryoconservées EFS-ADA LV CD34+
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Le busulfan est utilisé pour le conditionnement non myéloablatif
PEG-ADA ERT est interrompu au jour +30 (-3/+15 jours) après une prise de greffe réussie
des cellules autologues cryoconservées EFS-ADA LV CD34+ (OTL-101) sont perfusées par voie intraveineuse
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Pourcentage de participants avec efficacité du traitement après traitement avec OTL 101 (6 mois)
Délai: 6 mois
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Efficacité du traitement par OTL-101 6 mois après la perfusion d'OTL-101 sur la base des paramètres et seuils suivants :
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6 mois
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Survie globale (SG) des sujets traités avec un médicament expérimental (IMP) (1 an)
Délai: 12 mois
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La survie globale est définie comme le pourcentage de sujets vivants 12 mois après le traitement par OTL-101 cryoconservé.
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12 mois
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Survie sans événement (EvFS) des sujets traités avec un médicament expérimental (IMP) (1 an)
Délai: 12 mois
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La survie sans événement est définie comme le pourcentage de sujets vivants sans « événement », un « événement » étant la reprise de PEG-ADA ERT ou la nécessité d'une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) ou le décès.
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12 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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EvFS de sujets traités avec un médicament expérimental (IMP) (2 ans)
Délai: 24mois
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La survie sans événement est définie comme le pourcentage de sujets vivants sans « événement », un « événement » étant la reprise de PEG-ADA ERT ou la nécessité d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques (GCSH) ou le décès.
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24mois
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SG des sujets traités avec un médicament expérimental (IMP) (2 ans)
Délai: 24mois
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La SG est définie comme le pourcentage de sujets vivants 24 mois après le traitement avec l'OTL-101 cryoconservé.
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24mois
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Changement par rapport à la ligne de base du nombre de lymphocytes T CD3+ (2 ans)
Délai: 24mois
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La reconstitution immunitaire a été évaluée par l'évolution du nombre de lymphocytes T CD3+ au fil du temps.
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24mois
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Infections graves à l'exclusion des 3 premiers mois après le traitement
Délai: 24mois
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Les infections d'intérêt dans cette étude étaient des infections sévères ou des épisodes infectieux opportunistes, définis comme des infections nécessitant une hospitalisation ou prolongeant une hospitalisation et/ou des infections documentées par des agents pathogènes opportunistes.
Les infections survenues au cours des 3 premiers mois de suivi post-traitement ont été exclues des calculs pour éviter un éventuel biais introduit dans les données par les effets du conditionnement.
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24mois
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Changement par rapport au départ dans les mesures de la qualité de vie (2 ans)
Délai: 24mois
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L'évaluation de la qualité de vie a été mesurée par l'échelle de statut de performance de Lansky.
Le score maximum sur l'échelle de performance de Lansky est de 100 - l'enfant est pleinement actif et capable de mener une activité normale sans soins particuliers nécessaires.
Le score minimum est de 10 - l'enfant est complètement handicapé, pas même le jeu passif.
Les scores au départ (pré-traitement avec OTL-101) et les scores au mois 24 après le traitement avec OTL-101 ont été comparés pour déterminer s'il y avait des changements dans le score de l'enfant au cours de cette période.
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24mois
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Pourcentage de patients ayant arrêté la thérapie de remplacement des immunoglobulines (IgRT) (2 ans)
Délai: 24mois
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L'utilisation de thérapies de remplacement d'immunoglobuline avant et après la thérapie génique a été surveillée.
Les indications pour envisager l'arrêt du traitement substitutif d'immunoglobuline incluaient : CD4+ absolu > 200, lymphocyte B absolu > 100/μl, IgA ou IgM > limite inférieure de la normale pour l'âge ou marquage génique > 1 % détectable dans les lymphocytes B.
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24mois
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Délai d'arrêt de l'IgRT pour ceux qui ont arrêté (2 ans)
Délai: 24mois
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L'utilisation de thérapies de remplacement d'immunoglobuline avant et après la thérapie génique a été surveillée.
Pour les sujets qui ont arrêté l'IgRT au cours de l'étude, le moment de l'arrêt a été enregistré.
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24mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Directeur d'études: Donald B. Kohn, MD, University of California, Los Angeles
Publications et liens utiles
Publications générales
- Carbonaro DA, Zhang L, Jin X, Montiel-Equihua C, Geiger S, Carmo M, Cooper A, Fairbanks L, Kaufman ML, Sebire NJ, Hollis RP, Blundell MP, Senadheera S, Fu PY, Sahaghian A, Chan RY, Wang X, Cornetta K, Thrasher AJ, Kohn DB, Gaspar HB. Preclinical demonstration of lentiviral vector-mediated correction of immunological and metabolic abnormalities in models of adenosine deaminase deficiency. Mol Ther. 2014 Mar;22(3):607-622. doi: 10.1038/mt.2013.265. Epub 2013 Nov 20.
- Kohn DB, Booth C, Shaw KL, Xu-Bayford J, Garabedian E, Trevisan V, Carbonaro-Sarracino DA, Soni K, Terrazas D, Snell K, Ikeda A, Leon-Rico D, Moore TB, Buckland KF, Shah AJ, Gilmour KC, De Oliveira S, Rivat C, Crooks GM, Izotova N, Tse J, Adams S, Shupien S, Ricketts H, Davila A, Uzowuru C, Icreverzi A, Barman P, Campo Fernandez B, Hollis RP, Coronel M, Yu A, Chun KM, Casas CE, Zhang R, Arduini S, Lynn F, Kudari M, Spezzi A, Zahn M, Heimke R, Labik I, Parrott R, Buckley RH, Reeves L, Cornetta K, Sokolic R, Hershfield M, Schmidt M, Candotti F, Malech HL, Thrasher AJ, Gaspar HB. Autologous Ex Vivo Lentiviral Gene Therapy for Adenosine Deaminase Deficiency. N Engl J Med. 2021 May 27;384(21):2002-2013. doi: 10.1056/NEJMoa2027675. Epub 2021 May 11.
Liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
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- Nourrisson, nouveau-né, maladies
- Maladies génétiques, innées
- Troubles de la réparation de l'ADN
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- Syndromes d'immunodéficience
- Déficit immunitaire combiné sévère
- Effets physiologiques des médicaments
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
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- Agents immunosuppresseurs
- Facteurs immunologiques
- Agents antinéoplasiques, alkylants
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- Agonistes myéloablatifs
- Busulfan
Autres numéros d'identification d'étude
- OTL-101-4
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .
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