- ICH GCP
- Registro de ensayos clínicos de EE. UU.
- Ensayo clínico NCT02999984
Eficacia y seguridad de la formulación crioconservada de OTL-101 en sujetos con ADA-SCID
Eficacia y seguridad de la formulación crioconservada de células madre hematopoyéticas CD34+ autólogas transducidas ex vivo con vector lentiviral alfa acortado (EFS) del factor de elongación 1 que codifica el gen ADA humano en sujetos con inmunodeficiencia combinada grave debida a deficiencia de ADA
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
-
-
California
-
Los Angeles, California, Estados Unidos, 90095
- University of California, Los Angeles
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Provisión de consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio. En este estudio, el consentimiento debe ser proporcionado por los padres/tutores legales y, cuando corresponda de acuerdo con las leyes locales, un asentimiento firmado por el niño,
- Sujetos ≥30 días y
Con un diagnóstico de ADA-SCID basado en:
Evidencia de deficiencia de ADA, definida como:
i. Disminución de la actividad enzimática de ADA en eritrocitos, leucocitos, fibroblastos de piel o en células fetales cultivadas a niveles consistentes con ADA-SCID según lo determine el laboratorio de referencia, o ii. Mutaciones identificadas en los alelos de ADA consistentes con una reducción severa en la actividad de ADA,
Evidencia de ADA-SCID basada en:
i. Antecedentes familiares de un familiar de primer orden con deficiencia de ADA y evidencia clínica y de laboratorio de deficiencia inmunológica severa, o ii. Evidencia de deficiencia inmunológica grave en sujetos antes de la institución de la terapia de restauración inmunológica, basada en
- Linfopenia (recuento absoluto de linfocitos (ALC)
- Disminución severa de las respuestas blastogénicas de los linfocitos T a la fitohemaglutinina (ya sea
- Identificación de SCID mediante cribado neonatal que revela niveles bajos del círculo de escisión del receptor de células T (TREC).
- No elegible para un trasplante alogénico de médula ósea (BM) familiar compatible, definido como la ausencia de un hermano o donante familiar médicamente elegible con HLA idéntico, con función inmunitaria normal, que podría servir como donante alogénico de médula ósea.
- Las mujeres en edad fértil deberán presentar una prueba de embarazo negativa 30 días antes de la Visita 2.
- Los sujetos y sus padres/tutores legales deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con las restricciones del estudio y permanecer en la clínica durante el tiempo requerido durante el período de estudio y estar dispuestos a regresar a la clínica para la evaluación de seguimiento como se especifica en el protocolo.
Criterio de exclusión:
- No elegible para trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (HSCT) según los criterios del sitio clínico.
- Otras condiciones que, en opinión del investigador principal y/o los coinvestigadores, contraindiquen la extracción de médula ósea, la administración de busulfán y la infusión de células transducidas, o que indiquen la incapacidad del sujeto o del padre/tutor legal del sujeto para cumplir con el protocolo.
Anomalía hematológica, definida como:
- Anemia (Hb
- Neutropenia (ANC
- Trombocitopenia (recuento de plaquetas
- Tiempo de protrombina o índice internacional normalizado (INR) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) >2 veces el límite superior de lo normal (LSN) (no se excluirán los sujetos con una deficiencia corregible controlada con medicación).
- Anomalías citogenéticas en sangre periférica o médula ósea o líquido amniótico (si está disponible).
- HSCT alogénico previo con acondicionamiento citorreductor.
Anomalía pulmonar, definida como:
- Saturación de O2 en reposo por oximetría de pulso
- Radiografía de tórax que indica enfermedad pulmonar activa o progresiva. Nota: La radiografía de tórax que indica signos residuales de neumonitis tratada es aceptable para la elegibilidad.
Anomalía cardíaca, definida como:
- ECG anormal que indica patología cardiaca.
- Malformación cardíaca congénita no corregida con síntomas clínicos.
- Enfermedad cardíaca activa, incluida la evidencia clínica de insuficiencia cardíaca congestiva, cianosis, hipotensión.
- Pobre función cardíaca evidenciada por la fracción de eyección del ventrículo izquierdo
Anomalía neurológica, definida como:
- Anomalía neurológica significativa revelada por el examen.
- Trastorno convulsivo no controlado.
Anomalía renal, definida como:
- Insuficiencia renal: creatinina sérica ≥1,2 mg/dl (106 µmol/L), o ≥3+ proteinuria.
- Niveles séricos anormales de sodio, potasio, calcio, magnesio o fosfato a >2 x LSN.
Anomalía hepática/gastrointestinal, definida como:
- Transaminasas séricas >5 x LSN.
- Bilirrubina sérica >2 x LSN.
- Glucosa sérica >1,5 x LSN.
Enfermedad oncológica, definida como:
- Evidencia de enfermedad maligna activa distinta del dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP).
- Se espera que la evidencia de DFSP requiera terapia antineoplásica dentro de los 5 años posteriores a la infusión de células genéticamente corregidas (si se completó la terapia antineoplásica, se puede incluir un sujeto con antecedentes de DFSP).
- Se espera que la evidencia de DFSP limite la vida dentro de los 5 años posteriores a la infusión de células genéticamente corregidas.
- Sensibilidad conocida al busulfán.
Confirmación de una enfermedad infecciosa por ácido desoxirribonucleico (ADN) Reacción en cadena de la polimerasa (PCR) positiva en el momento de la evaluación de detección para lo siguiente:
- VIH-1,
- Hepatitis B,
- Parvovirus B19.
- El sujeto está embarazada o tiene una anomalía congénita importante.
- Es probable que requiera tratamiento durante el estudio con medicamentos no permitidos por el protocolo del estudio.
- El sujeto ha recibido previamente otra forma de terapia génica.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Terapia de genes
Infusión de células autólogas crioconservadas EFS-ADA LV CD34+
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El busulfán se utiliza para el acondicionamiento no mieloablativo
PEG-ADA ERT se interrumpe el día +30 (-3/+15 días) después del injerto exitoso
Se infunden por vía intravenosa células autólogas criopreservadas EFS-ADA LV CD34+ (OTL-101)
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Porcentaje de participantes con eficacia del tratamiento después del tratamiento con OTL 101 (6 meses)
Periodo de tiempo: 6 meses
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Eficacia del tratamiento con OTL-101 6 meses después de la infusión de OTL-101 según los siguientes parámetros y umbrales:
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6 meses
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Supervivencia global (SG) de sujetos tratados con el medicamento en investigación (IMP) (1 año)
Periodo de tiempo: 12 meses
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La supervivencia global se define como el porcentaje de sujetos vivos 12 meses después del tratamiento con OTL-101 criopreservado.
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12 meses
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Supervivencia libre de eventos (EvFS) de sujetos tratados con el medicamento en investigación (IMP) (1 año)
Periodo de tiempo: 12 meses
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La supervivencia libre de eventos se define como el porcentaje de sujetos vivos sin "evento", siendo un "evento" la reanudación de PEG-ADA ERT o la necesidad de un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (HSCT) de rescate, o la muerte.
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12 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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EvFS de sujetos tratados con el medicamento en investigación (IMP) (2 años)
Periodo de tiempo: 24 meses
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La supervivencia libre de eventos se define como el porcentaje de sujetos vivos sin "evento", siendo un "evento" la reanudación de PEG-ADA ERT o la necesidad de un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (HSCT) de rescate, o la muerte.
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24 meses
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SG de sujetos tratados con el medicamento en investigación (IMP) (2 años)
Periodo de tiempo: 24 meses
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La OS se define como el porcentaje de sujetos vivos 24 meses después del tratamiento con OTL-101 criopreservado.
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24 meses
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Cambio desde el inicio en los recuentos de células T CD3+ (2 años)
Periodo de tiempo: 24 meses
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La reconstitución inmunitaria se evaluó mediante el cambio en los recuentos de células T CD3+ a lo largo del tiempo.
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24 meses
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Infecciones graves, excepto los primeros 3 meses después del tratamiento
Periodo de tiempo: 24 meses
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Las infecciones de interés en este estudio fueron infecciones graves o episodios infecciosos oportunistas, definidos como infecciones que requieren hospitalización o prolongación de la hospitalización y/o infecciones documentadas por patógenos oportunistas.
Las infecciones que tuvieron lugar en los primeros 3 meses de seguimiento posterior al tratamiento se excluyeron de los cálculos para evitar posibles sesgos introducidos en los datos por los efectos del condicionamiento.
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24 meses
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Cambio desde el inicio en las medidas de calidad de vida (2 años)
Periodo de tiempo: 24 meses
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La evaluación de la calidad de vida se midió mediante la Escala de estado funcional de Lansky.
La puntuación máxima en la escala de rendimiento de Lansky es 100: el niño está completamente activo y puede realizar una actividad normal sin necesidad de cuidados especiales.
La puntuación mínima es 10: el niño está completamente discapacitado, ni siquiera para el juego pasivo.
Se compararon las puntuaciones al inicio (pretratamiento con OTL-101) y las puntuaciones en el Mes 24 después del tratamiento con OTL-101 para establecer si hubo algún cambio en la puntuación del niño en este período de tiempo.
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24 meses
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Porcentaje de pacientes que interrumpieron la terapia de reemplazo de inmunoglobulina (IgRT) (2 años)
Periodo de tiempo: 24 meses
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Se controló el uso de terapias de reemplazo de inmunoglobulina antes y después de la terapia génica.
Las indicaciones para considerar la interrupción de la terapia de reemplazo con inmunoglobulinas incluyeron: CD4+ absoluto >200, linfocitos B absolutos >100/μl, IgA o IgM > límite inferior de lo normal para la edad o marcado genético > 1 % detectable en linfocitos B.
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24 meses
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Tiempo hasta el cese de IgRT para quienes lo dejaron (2 años)
Periodo de tiempo: 24 meses
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Se controló el uso de terapias de reemplazo de inmunoglobulina antes y después de la terapia génica.
Para los sujetos que suspendieron la IgRT durante el estudio, se registró el momento de la interrupción.
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24 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Director de estudio: Donald B. Kohn, MD, University of California, Los Angeles
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Carbonaro DA, Zhang L, Jin X, Montiel-Equihua C, Geiger S, Carmo M, Cooper A, Fairbanks L, Kaufman ML, Sebire NJ, Hollis RP, Blundell MP, Senadheera S, Fu PY, Sahaghian A, Chan RY, Wang X, Cornetta K, Thrasher AJ, Kohn DB, Gaspar HB. Preclinical demonstration of lentiviral vector-mediated correction of immunological and metabolic abnormalities in models of adenosine deaminase deficiency. Mol Ther. 2014 Mar;22(3):607-622. doi: 10.1038/mt.2013.265. Epub 2013 Nov 20.
- Kohn DB, Booth C, Shaw KL, Xu-Bayford J, Garabedian E, Trevisan V, Carbonaro-Sarracino DA, Soni K, Terrazas D, Snell K, Ikeda A, Leon-Rico D, Moore TB, Buckland KF, Shah AJ, Gilmour KC, De Oliveira S, Rivat C, Crooks GM, Izotova N, Tse J, Adams S, Shupien S, Ricketts H, Davila A, Uzowuru C, Icreverzi A, Barman P, Campo Fernandez B, Hollis RP, Coronel M, Yu A, Chun KM, Casas CE, Zhang R, Arduini S, Lynn F, Kudari M, Spezzi A, Zahn M, Heimke R, Labik I, Parrott R, Buckley RH, Reeves L, Cornetta K, Sokolic R, Hershfield M, Schmidt M, Candotti F, Malech HL, Thrasher AJ, Gaspar HB. Autologous Ex Vivo Lentiviral Gene Therapy for Adenosine Deaminase Deficiency. N Engl J Med. 2021 May 27;384(21):2002-2013. doi: 10.1056/NEJMoa2027675. Epub 2021 May 11.
Enlaces Útiles
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Finalización primaria (Actual)
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Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades metabólicas
- Enfermedades del sistema inmunológico
- Infantil, Recién Nacido, Enfermedades
- Enfermedades Genéticas Congénitas
- Trastornos por deficiencia en la reparación del ADN
- Enfermedades de inmunodeficiencia primaria
- Síndromes de deficiencia inmunológica
- Inmunodeficiencia Combinada Severa
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes antineoplásicos
- Agentes inmunosupresores
- Factores inmunológicos
- Agentes antineoplásicos, alquilantes
- Agentes alquilantes
- Agonistas mieloablativos
- Busulfán
Otros números de identificación del estudio
- OTL-101-4
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
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