Безопасность, переносимость и MTD KA2507 (ингибитор HDAC6) у пациентов с солидными опухолями (HDAC6i)

Критерии включения:

1. Возраст ≥18 лет на момент скринингового визита.
2. Пациенты с гистологически или цитологически подтвержденным диагнозом распространенного злокачественного новообразования, у которых заболевание не отвечало или прогрессировало после стандартной терапии, или они не могли переносить стандартную терапию.
3. Измеряемое или оцениваемое заболевание в соответствии с RECIST v1.1.
4. Статус производительности ECOG 0 или 1.
5. Прогнозируемая продолжительность жизни ≥12 недель.
6. Для мужчин и женщин детородного возраста, желающих использовать адекватные средства контрацепции (например, латексный презерватив, шейный колпачок, диафрагму, воздержание и т. д.) на протяжении всего исследования.

1. Если женщина, она должна быть в постменопаузе, стерилизована или, если ведет активную половую жизнь, эффективно применять приемлемый метод контрацепции (оральные, парентеральные или имплантируемые гормональные контрацептивы, внутриматочную спираль или барьер и спермицид). Субъекты должны дать согласие на использование адекватной контрацепции во время исследования и в течение не менее 12 недель (или дольше в соответствии с местными требованиями) после приема последней дозы исследуемого препарата.

2. Субъекты мужского пола соглашаются обеспечить, чтобы они или их партнер(ы) использовали адекватные средства контрацепции во время исследования и в течение как минимум 12 недель (или дольше в соответствии с местными требованиями) после того, как субъект получит последнюю дозу исследуемого препарата.

Критерий исключения:

1. Пациенты не могут предоставить письменное информированное согласие на участие в исследовании.
2. Пациенты, которые получали самую последнюю лучевую терапию, гормональную терапию, иммунотерапию, химиотерапию или исследуемые препараты в течение ≤21 дня или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) с момента включения (скрининг) и/или у которых есть какие-либо нерешенные общие терминологические критерии NCI нежелательных явлений (CTCAE) версии 4.03 > 1-я степень побочного эффекта, связанного с лечением (за исключением алопеции).
3. У пациента анемия из-за болезни HbS или HbC, альфа- или бета-талассемия
4. У пациента дефицит глюкозо-6-фосфата.
5. Пациент знал или подозревал в анамнезе недостаточность пути цитохрома b5-MetHb-редуктазы.
6. Лица навахо, атабаски аляскинского или сибирско-якутского происхождения
7. У пациента нелеченный тяжелый гипотиреоз

8. У больного имеются лабораторные оценки, свидетельствующие о дисфункции систем органов:

   1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) <1,5 х 109/л
   2. Тромбоциты <100 X 109/л
   3. Гемоглобин <9 г/дл
   4. Общий билирубин >1,5 мг/дл
   5. АЛТ и АСТ более чем в 3,0 раза превышают ВГН при отсутствии поражения печени или более чем в 5 раз превышают ВГН при поражении печени.

   6. Расчетный клиренс креатинина <60 мл/мин, рассчитанный по уравнению Кокрофта-Голта:

      • Уравнение Кокрофта-Голта: клиренс креатинина = (140 - возраст в годах) x (масса тела в кг)) x 1,23) / (креатинин сыворотки в микромоль/л) [Для женщин умножьте результат расчета на 0,85].

9. Крупная хирургия (за исключением установки сосудистого доступа) ≤21 дня от начала приема исследуемого препарата или малые хирургические вмешательства ≤7 дней. После установки имплантируемого порта и катетера ожидания не требуется.

10. Любой из следующих сердечных критериев:

    1. Застойная сердечная недостаточность (ЗСН), степень III или IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)
    2. Симптоматическая кардиомиопатия
    3. > Класс II Сердечно-желудочковые аритмии, требующие антиаритмической терапии
    4. Нестабильная стенокардия или впервые возникшая стенокардия
    5. Интервал QTcF >470 мс на скрининговой ЭКГ.

9. Тяжелые или неконтролируемые системные заболевания, включая неконтролируемую артериальную гипертензию, активные геморрагические диатезы 10. Любые признаки активной инфекции, включая активный гепатит В, гепатит С или вирус иммунодефицита человека 11. У пациента имеется сопутствующее тяжелое и/или неконтролируемое заболевание, которое может поставить под угрозу участие в исследовании (например, неконтролируемый диабет, тяжелая инфекция, требующая активного лечения, тяжелая недостаточность питания, тяжелое хроническое заболевание печени или почек, неконтролируемая артериальная гипертензия, активные геморрагические диатезы).

12. Активная инфекция, требующая внутривенного введения антибиотиков в течение двух недель до начала лечения, или признаки туберкулезной инфекции.

13. Гепатит В, гепатит С или вирус иммунодефицита человека 14. Ранее не леченные метастазы в головной мозг. Пациенты, перенесшие лучевую терапию или операцию по поводу метастазов в головной мозг, имеют право на участие, если терапия была завершена как минимум за 3 недели до этого и нет признаков прогрессирования заболевания центральной нервной системы, легких неврологических симптомов и нет необходимости в длительной терапии кортикостероидами.

15. Кормление грудью, кормление грудью или положительный тест на беременность для пациенток детородного возраста.

16. Пациент не может глотать капсулы и/или имеет хирургическое или анатомическое заболевание, препятствующее проглатыванию и абсорбции пероральных препаратов на постоянной основе (только для пероральной терапии).

17. Пациенты с предшествующей трансплантацией стволовых клеток или трансплантацией паренхиматозных органов.

18. Другие злокачественные новообразования в анамнезе (за исключением адекватно пролеченной базально- или плоскоклеточной карциномы или карциномы in situ) в течение последних 3 лет.

17. Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, является противопоказанием для участия пациента в клиническом исследовании из соображений безопасности или соблюдения процедур клинического исследования.