Sicurezza, tollerabilità e MTD KA2507 (inibitore HDAC6) in pazienti con tumori solidi (HDAC6i)

Criterio di inclusione:

1. Età ≥18 anni alla visita di screening.
2. Pazienti con diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di tumore maligno avanzato, la cui malattia non ha risposto o è progredita dopo la terapia standard o non potevano tollerare la terapia standard.
3. Malattia misurabile o valutabile secondo RECIST v1.1.
4. Performance status ECOG di 0 o 1.
5. Aspettativa di vita prevista ≥12 settimane.
6. Per uomini e donne in età fertile, disposti a utilizzare un'adeguata contraccezione (ad es. Preservativo in lattice, cappuccio cervicale, diaframma, astinenza, ecc.) per l'intera durata dello studio.

1. Se di sesso femminile, devono essere in postmenopausa, sterilizzate o, se sessualmente attive, devono effettivamente praticare un metodo contraccettivo accettabile (contraccettivi ormonali orali, parenterali o impiantabili, dispositivo intrauterino o barriera e spermicida). I soggetti devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata durante lo studio e per almeno 12 settimane (o più a lungo secondo i requisiti locali) dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

2. I soggetti di sesso maschile accettano di garantire che loro stessi o le loro partner di sesso femminile utilizzino una contraccezione adeguata durante lo studio e per almeno 12 settimane (o più a lungo secondo i requisiti locali) dopo che il soggetto ha ricevuto l'ultima dose del trattamento in studio.

Criteri di esclusione:

1. I pazienti non sono in grado di fornire il consenso informato scritto alla partecipazione allo studio
2. Pazienti che sono stati trattati con radioterapia, terapia ormonale, immunoterapia, chemioterapia o farmaci sperimentali più recenti entro ≤21 giorni o 5 emivite (qualunque sia più breve) dall'arruolamento (screening) e/o che presentano criteri terminologici comuni NCI irrisolti di eventi avversi (CTCAE) v4.03 > Grado 1 effetto indesiderato correlato al trattamento (ad eccezione dell'alopecia).
3. Il paziente ha anemia dovuta a malattia da HbS o HbC, alfa o beta talassemia
4. Il paziente ha una carenza di glucosio-6-fosfato
5. Il paziente ha una storia nota o sospetta di deficit della via del citocromo b5-MetHb-reduttasi
6. Persone di discendenza Navajo, Athabaska Alaskan o Siberian Yakutsk
7. Il paziente ha ipotiroidismo grave non trattato

8. Il paziente ha stime di laboratorio che indicano una disfunzione del sistema organico:

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) <1,5 X 109/L
   2. Piastrine <100 X 109/L
   3. Emoglobina <9g/dL
   4. Bilirubina totale >1,5 mg/dL
   5. ALT e AST >3,0 volte l'ULN in assenza di interessamento epatico o >5 volte l'ULN in caso di interessamento epatico.

   6. Clearance della creatinina calcolata <60 ml/min stimata utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault:

      • Equazione di Cockcroft-Gault: clearance della creatinina = (140 - età in anni) x (peso in kg)) x 1,23) / (creatinina sierica in micromol/l) [Per le donne moltiplicare il risultato del calcolo per 0,85].

9. Chirurgia maggiore (escluso il posizionamento dell'accesso vascolare) ≤21 giorni dall'inizio del farmaco in studio o procedure chirurgiche minori ≤7 giorni. Non è richiesta alcuna attesa dopo il posizionamento del port impiantabile e del catetere.

10. Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

    1. Insufficienza cardiaca congestizia (CHF), grado III o IV secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA).
    2. Cardiomiopatia sintomatica
    3. > Classe II Aritmie ventricolari cardiache che richiedono terapia antiaritmica
    4. Angina instabile o angina di nuova insorgenza
    5. Intervallo QTcF >470 ms all'ECG di screening.

9. Malattie sistemiche gravi o non controllate inclusa ipertensione incontrollata, diatesi emorragiche attive 10. Qualsiasi evidenza di infezione attiva inclusa l'epatite B attiva, l'epatite C o il virus dell'immunodeficienza umana 11. Il paziente ha una malattia medica concomitante grave e/o non controllata che potrebbe compromettere la partecipazione allo studio (ad es. diabete non controllato, infezione grave che richiede un trattamento attivo, malnutrizione grave, malattia epatica o renale cronica grave, ipertensione non controllata, diatesi emorragica attiva).

12. Infezione attiva che richiede antibiotici EV entro due settimane prima del trattamento o evidenza di infezione da tubercolosi.

13. Virus dell'epatite B, dell'epatite C o dell'immunodeficienza umana 14. Metastasi cerebrali precedentemente non trattate. I pazienti che hanno ricevuto radiazioni o interventi chirurgici per metastasi cerebrali sono idonei se la terapia è stata completata almeno 3 settimane prima e non vi è alcuna evidenza di progressione della malattia del sistema nervoso centrale, sintomi neurologici lievi e nessun requisito per la terapia cronica con corticosteroidi.

15. Allattamento, allattamento al seno o test di gravidanza positivo per pazienti di sesso femminile in età fertile.

16. Il paziente non è in grado di deglutire le capsule e/o presenta una condizione chirurgica o anatomica che preclude la deglutizione e l'assorbimento continuativo di farmaci orali (solo per terapia orale).

17. Pazienti con precedente trapianto di cellule staminali o trapianto di organi solidi.

18. Storia di altri tumori maligni (ad eccezione del carcinoma a cellule basali o squamose adeguatamente trattato o del carcinoma in situ) negli ultimi 3 anni.

17. Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, controindica la partecipazione del paziente allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza o rispetto delle procedure dello studio clinico.