Segurança, tolerabilidade e MTD KA2507 (inibidor de HDAC6) em pacientes com tumores sólidos (HDAC6i)

Critério de inclusão:

1. Idade ≥18 anos na consulta de triagem.
2. Pacientes com diagnóstico histologicamente ou citologicamente confirmado de malignidade avançada, cuja doença não respondeu ou progrediu após a terapia padrão ou não toleraram a terapia padrão.
3. Doença mensurável ou avaliável de acordo com RECIST v1.1.
4. Status de desempenho ECOG de 0 ou 1.
5. Expectativa de vida prevista ≥12 semanas.
6. Para homens e mulheres com potencial para engravidar, dispostos a usar contracepção adequada (ou seja, preservativo de látex, capuz cervical, diafragma, abstinência, etc.) durante toda a duração do estudo.

1. Se for do sexo feminino, deve estar na pós-menopausa, esterilizada ou, se sexualmente ativa, praticando efetivamente um método contraceptivo aceitável (oral, parenteral ou anticoncepcionais hormonais implantáveis, dispositivo intrauterino ou barreira e espermicida). Os participantes devem concordar em usar contracepção adequada durante o estudo e por pelo menos 12 semanas (ou mais conforme a exigência local) após a última dose do tratamento do estudo.

2. Os sujeitos do sexo masculino concordam em garantir que eles ou suas parceiras usem contracepção adequada durante o estudo e por pelo menos 12 semanas (ou mais conforme a exigência local) após o sujeito receber sua última dose do tratamento do estudo.

Critério de exclusão:

1. Os pacientes não são capazes de fornecer consentimento informado por escrito para a participação no estudo
2. Pacientes que foram tratados com radioterapia, terapia hormonal, imunoterapia, quimioterapia ou drogas experimentais mais recentes dentro de ≤ 21 dias ou 5 meias-vidas (o que for menor) a partir da inscrição (triagem) e/ou que tenham qualquer critério de terminologia comum NCI não resolvido de Eventos Adversos (CTCAE) v4.03 > Efeito colateral relacionado ao tratamento de Grau 1 (com exceção de alopecia).
3. O paciente tem anemia devido à doença de HbS ou HbC, talassemia alfa ou beta
4. O paciente tem deficiência de glicose-6-fosfato
5. O paciente tem histórico conhecido ou suspeito de deficiência da via do citocromo b5-MetHb-redutase
6. Pessoas de descendência Navajo, Athabaska Alaskan ou Siberian Yakutsk
7. O paciente tem hipotireoidismo grave não tratado

8. O paciente tem estimativas laboratoriais indicando disfunção do sistema de órgãos:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) <1,5 X 109/L
   2. Plaquetas <100 X 109/L
   3. Hemoglobina <9g/dL
   4. Bilirrubina total >1,5 mg/dL
   5. ALT e AST > 3,0 vezes o LSN se não houver envolvimento do fígado ou > 5 vezes o LSN com envolvimento do fígado.

   6. Depuração de creatinina calculada <60mL/min estimada usando a equação de Cockcroft-Gault:

      • Equação de Cockcroft-Gault: depuração de creatinina = (140 - idade em anos) x (peso em kg)) x 1,23) / (creatinina sérica em micromol/l) [Para mulheres, multiplique o resultado do cálculo por 0,85].

9. Cirurgia de grande porte (excluindo colocação de acesso vascular) ≤21 dias a partir do início do medicamento do estudo ou procedimentos cirúrgicos menores ≤7 dias. Nenhuma espera é necessária após a colocação do cateter e da porta implantável.

10. Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

    1. Insuficiência cardíaca congestiva (ICC), grau III ou IV pela classificação da New York Heart Association (NYHA)
    2. Cardiomiopatia sintomática
    3. > Arritmias ventriculares cardíacas de classe II que requerem terapia antiarrítmica
    4. Angina instável ou angina de início recente
    5. Intervalo QTcF >470 ms no ECG de triagem.

9. Doenças sistêmicas graves ou não controladas, incluindo hipertensão não controlada, diáteses hemorrágicas ativas 10. Qualquer evidência de infecção ativa, incluindo hepatite B ativa, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana 11. O paciente tem doença médica grave e/ou não controlada concomitante que pode comprometer a participação no estudo (ou seja, diabetes não controlada, infecção grave que requer tratamento ativo, desnutrição grave, doença renal ou hepática crônica grave, hipertensão não controlada, diáteses hemorrágicas ativas).

12. Infecção ativa requerendo antibióticos IV dentro de duas semanas antes do tratamento, ou evidência de infecção por TB.

13. Hepatite B, Hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana 14. Metástases cerebrais não tratadas previamente. Os pacientes que receberam radiação ou cirurgia para metástases cerebrais são elegíveis se a terapia foi concluída pelo menos 3 semanas antes e não há evidência de progressão da doença no sistema nervoso central, sintomas neurológicos leves e nenhuma necessidade de terapia crônica com corticosteroides.

15. Lactação, amamentação ou teste de gravidez positivo para pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar.

16. O paciente é incapaz de engolir cápsulas e/ou tem uma condição cirúrgica ou anatômica que impede a deglutição e absorção de medicação oral de forma contínua (somente para terapia oral).

17. Pacientes com transplante prévio de células-tronco ou transplante de órgãos sólidos.

18. História de outras doenças malignas (exceto carcinoma basocelular ou escamoso adequadamente tratado ou carcinoma in situ) nos últimos 3 anos.

17. Qualquer outra condição que, no julgamento do investigador, contra-indique a participação do paciente no estudo clínico devido a questões de segurança ou conformidade com os procedimentos do estudo clínico.