Seguridad, tolerabilidad y MTD KA2507 (inhibidor de HDAC6) en pacientes con tumores sólidos (HDAC6i)

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥18 años en la visita de selección.
2. Pacientes con diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de malignidad avanzada, cuya enfermedad no respondió o progresó después de la terapia estándar o no pudieron tolerar la terapia estándar.
3. Enfermedad medible o evaluable según RECIST v1.1.
4. Estado funcional ECOG de 0 o 1.
5. Esperanza de vida prevista ≥12 semanas.
6. Para hombres y mujeres en edad fértil que estén dispuestos a usar métodos anticonceptivos adecuados (p. ej., condón de látex, capuchón cervical, diafragma, abstinencia, etc.) durante todo el estudio.

1. Si es mujer, debe ser posmenopáusica, esterilizada o, si es sexualmente activa, practicar efectivamente un método anticonceptivo aceptable (ya sea oral, parenteral u hormonal implantable, dispositivo o barrera intrauterino y espermicida). Los sujetos deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados durante el estudio y durante al menos 12 semanas (o más según los requisitos locales) después de la última dosis del tratamiento del estudio.

2. Los sujetos masculinos aceptan asegurarse de que ellos o sus parejas femeninas utilicen un método anticonceptivo adecuado durante el estudio y durante al menos 12 semanas (o más según los requisitos locales) después de que el sujeto reciba su última dosis del tratamiento del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Los pacientes no pueden dar su consentimiento informado por escrito para participar en el estudio
2. Pacientes que han sido tratados con radioterapia, terapia hormonal, inmunoterapia, quimioterapia o fármacos en investigación más recientes dentro de ≤21 días o 5 vidas medias (lo que sea más corto) desde la inscripción (detección), y/o que tienen cualquier criterio de terminología común del NCI sin resolver de eventos adversos (CTCAE) v4.03 > Efecto secundario relacionado con el tratamiento de grado 1 (con la excepción de la alopecia).
3. El paciente tiene anemia debido a enfermedad HbS o HbC, talasemia alfa o beta
4. El paciente tiene deficiencia de glucosa-6-fosfato
5. El paciente tiene antecedentes conocidos o sospechados de deficiencia de la vía del citocromo b5-MetHb-reductasa
6. Personas de ascendencia Navajo, Athabaska Alaskan o Siberian Yakutsk
7. El paciente tiene hipotiroidismo severo no tratado

8. El paciente tiene estimaciones de laboratorio que indican disfunción del sistema de órganos:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) <1,5 X 109/L
   2. Plaquetas <100 X 109/L
   3. Hemoglobina <9g/dL
   4. Bilirrubina total >1,5 mg/dL
   5. ALT y AST >3,0 veces el ULN si no hay compromiso hepático o >5 veces el ULN con compromiso hepático.

   6. Aclaramiento de creatinina calculado <60mL/min estimado usando la ecuación de Cockcroft-Gault:

      • Ecuación de Cockcroft-Gault: aclaramiento de creatinina = (140 - edad en años) x (peso en kg)) x 1,23) / (creatinina sérica en micromol/l) [Para mujeres, multiplique el resultado del cálculo por 0,85].

9. Cirugía mayor (excluyendo la colocación de acceso vascular) ≤21 días desde el comienzo del fármaco del estudio o procedimientos quirúrgicos menores ≤7 días. No es necesario esperar después de la colocación del catéter y el puerto implantable.

10. Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

    1. Insuficiencia cardíaca congestiva (CHF), grado III o IV según la clasificación de la New York Heart Association (NYHA)
    2. Miocardiopatía sintomática
    3. > Clase II Arritmias ventriculares cardíacas que requieren terapia antiarrítmica
    4. Angina inestable o angina de nueva aparición
    5. Intervalo QTcF >470 ms en el ECG de detección.

9. Enfermedades sistémicas graves o no controladas, incluida la hipertensión no controlada, diátesis hemorrágica activa 10. Cualquier evidencia de infección activa, incluida la hepatitis B activa, la hepatitis C o el virus de la inmunodeficiencia humana 11. El paciente tiene una enfermedad médica grave y/o no controlada concurrente que podría comprometer la participación en el estudio (es decir, diabetes no controlada, infección grave que requiere tratamiento activo, desnutrición grave, enfermedad hepática o renal crónica grave, hipertensión no controlada, diátesis hemorrágica activa).

12. Infección activa que requiere antibióticos intravenosos dentro de las dos semanas previas al tratamiento o evidencia de infección de TB.

13. Hepatitis B, Hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana 14. Metástasis cerebrales no tratadas previamente. Los pacientes que han recibido radiación o cirugía por metástasis cerebrales son elegibles si la terapia se completó al menos 3 semanas antes y no hay evidencia de progresión de la enfermedad del sistema nervioso central, síntomas neurológicos leves y no requieren terapia crónica con corticosteroides.

15. Lactancia, lactancia o prueba de embarazo positiva para pacientes mujeres en edad fértil.

dieciséis. El paciente no puede tragar las cápsulas y/o tiene una afección quirúrgica o anatómica que le impide tragar y absorber la medicación oral de forma continua (solo para terapia oral).

17. Pacientes con trasplante previo de células madre o trasplante de órgano sólido.

18. Antecedentes de otras neoplasias malignas (excepto carcinoma de células basales o de células escamosas o carcinoma in situ adecuadamente tratado) en los últimos 3 años.

17. Cualquier otra condición que, a juicio del investigador, contraindique la participación del paciente en el estudio clínico debido a problemas de seguridad o cumplimiento de los procedimientos del estudio clínico.