Bezpečnost, snášenlivost a MTD KA2507 (inhibitor HDAC6) u pacientů se solidními nádory (HDAC6i)

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥18 let při screeningové návštěvě.
2. Pacienti s histologicky nebo cytologicky dokumentovanou, potvrzenou diagnózou pokročilé malignity, jejichž onemocnění nereagovalo na standardní terapii nebo po ní progredovalo nebo nemohli standardní terapii tolerovat.
3. Měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění podle RECIST v1.1.
4. Stav výkonu ECOG 0 nebo 1.
5. Předpokládaná délka života ≥12 týdnů.
6. Pro muže a ženy ve fertilním věku ochotné používat po celou dobu studie adekvátní antikoncepci (tj. latexový kondom, cervikální čepici, bránici, abstinenci atd.).

1. Pokud je žena, musí být buď postmenopauzální, sterilizovaná nebo, je-li sexuálně aktivní, musí účinně praktikovat přijatelnou metodu antikoncepce (buď perorální, parenterální nebo implantabilní hormonální antikoncepce, nitroděložní tělísko nebo bariéru a spermicid). Subjekty musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce během studie a po dobu alespoň 12 týdnů (nebo déle podle místních požadavků) po poslední dávce studijní léčby.

2. Muži souhlasí s tím, že zajistí, aby oni nebo jejich partnerky používali adekvátní antikoncepci během studie a po dobu alespoň 12 týdnů (nebo déle podle místních požadavků) poté, co subjekt dostal svou poslední dávku studijní léčby.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti nejsou schopni poskytnout písemný informovaný souhlas s účastí ve studii
2. Pacienti, kteří byli nedávno léčeni radioterapií, hormonální terapií, imunoterapií, chemoterapií nebo hodnocenými léky během ≤ 21 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) od zařazení (screeningu) a/nebo kteří mají některá nevyřešená NCI Common Terminology Criteria nežádoucích účinků (CTCAE) v4.03 > vedlejší účinek související s léčbou 1. stupně (s výjimkou alopecie).
3. Pacient má anémii v důsledku onemocnění HbS nebo HbC, alfa nebo beta talasémii
4. Pacient má nedostatek glukózo-6-fosfátu
5. Pacient má v anamnéze známý nebo suspektní nedostatek cytochrom b5-MetHb-reduktázové dráhy
6. Osoby původu Navajo, Athabaska Aljašský nebo Sibiřský jakutský původ
7. Pacient má neléčenou těžkou hypotyreózu

8. Pacient má laboratorní odhady naznačující dysfunkci orgánového systému:

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) <1,5 x 109/l
   2. Krevní destičky <100 X 109/L
   3. Hemoglobin <9 g/dl
   4. Celkový bilirubin >1,5 mg/dl
   5. ALT a AST >3,0násobek ULN, pokud nedochází k postižení jater, nebo >5násobek ULN s postižením jater.

   6. Vypočtená clearance kreatininu <60 ml/min odhadnutá pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice:

      • Cockcroft-Gaultova rovnice: clearance kreatininu = (140 - věk v letech) x (hmotnost v kg)) x 1,23) / (sérový kreatinin v mikromol/l) [U žen vynásobte výsledek výpočtu 0,85].

9. Větší chirurgický zákrok (kromě umístění cévního vstupu) ≤ 21 dnů od začátku studovaného léku nebo menší chirurgické zákroky ≤ 7 dnů. Po umístění implantovatelného portu a katétru není nutné žádné čekání.

10. Kterékoli z následujících srdečních kritérií:

    1. Městnavé srdeční selhání (CHF), stupeň III nebo IV podle klasifikace New York Heart Association (NYHA).
    2. Symptomatická kardiomyopatie
    3. > Srdeční komorové arytmie třídy II vyžadující antiarytmickou léčbu
    4. Nestabilní angina pectoris nebo nově vzniklá angina pectoris
    5. QTcF interval >470 ms na screeningovém EKG.

9. Těžká nebo nekontrolovaná systémová onemocnění včetně nekontrolované hypertenze, aktivní krvácivé diatézy 10. Jakýkoli důkaz aktivní infekce včetně aktivní hepatitidy B, hepatitidy C nebo viru lidské imunodeficience 11. Pacient má souběžné závažné a/nebo nekontrolované onemocnění, které by mohlo ohrozit účast ve studii (tj. nekontrolovaný diabetes, závažná infekce vyžadující aktivní léčbu, závažná podvýživa, chronické závažné onemocnění jater nebo ledvin, nekontrolovaná hypertenze, aktivní krvácivá diatéza).

12. Aktivní infekce vyžadující IV antibiotika během dvou týdnů před léčbou nebo důkaz infekce TBC.

13. Hepatitida B, hepatitida C nebo virus lidské imunodeficience 14. Dříve neléčené metastázy v mozku. Pacienti, kteří podstoupili ozařování nebo chirurgický zákrok kvůli mozkovým metastázám, jsou způsobilí, pokud byla léčba dokončena alespoň 3 týdny předtím a není prokázána progrese onemocnění centrálního nervového systému, mírné neurologické příznaky a není potřeba chronická léčba kortikosteroidy.

15. Kojení, kojení nebo pozitivní těhotenský test u pacientek ve fertilním věku.

16. Pacient není schopen polykat tobolky a/nebo má chirurgický nebo anatomický stav, který znemožňuje polykání a vstřebávání perorálních léků průběžně (pouze pro perorální terapii).

17. Pacienti s předchozí transplantací kmenových buněk nebo transplantací pevných orgánů.

18. Anamnéza jiných malignit (kromě adekvátně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu nebo karcinomu in situ) během posledních 3 let.

17. Jakýkoli jiný stav, který by podle úsudku zkoušejícího kontraindikoval účast pacienta v klinické studii z důvodu obav o bezpečnost nebo dodržování postupů klinické studie.