Исследование ABT-199 плюс ибрутиниб и ритуксимаб у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой

Критерии включения:

• ECOG (Восточная кооперативная онкологическая группа) Состояние эффективности </= 2.
• Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз распространенной ДВККЛ.
• Способность и готовность соблюдать требования протокола исследования
• Предыдущая терапия: пациенты с рецидивом или рефрактерностью, получившие одну предшествующую терапию, имеют право на участие. При лечении низкомолекулярными препаратами следует проводить промывочную терапию с периодом, более чем в 5 раз превышающим период полувыведения молекулы. Пациенты, которые ранее получали высокодозную химиотерапию с поддержкой периферических стволовых клеток, имеют право на участие. Срок вымывания 21 день.
• Наличие по крайней мере одного лимфатического узла, поддающегося оценке или массе, поддающейся измерению для ответа.
• Возраст больше или равен 18 годам.
• Восстановление после любой предыдущей лечебной терапии.
• Лабораторные параметры:
• Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) 1000/мм3, независимо от поддержки факторами роста (если лечащий врач не считает, что нейтропения связана с поражением костного мозга, то допускается АЧН > 750/мм3)
• Тромбоциты 100 000/мм3 или 50 000/мм3, если поражение костного мозга не зависит от трансфузионной поддержки в любой ситуации
• Общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН, если только повышение билирубина не связано с синдромом Жильбера или непеченочного происхождения
• Аспартатаминотрансфераза (AST, SGOT) и аланинаминотрансфераза (ALT, SGPT) ≤ 3 x верхний предел нормы (ULN)
• Креатинин: клиренс креатинина (CrCl) 50 мл/мин (рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта, Приложение 2) - протромбиновое время (ПВ) или международное нормализованное отношение и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ), не превышающие в 1,2 раза нормальный диапазон учреждения.
• Женщины детородного возраста и сексуально активные мужчины должны применять высокоэффективный метод контроля над рождаемостью во время и после исследования в соответствии с местными правилами, касающимися использования методов контроля над рождаемостью для субъектов, участвующих в клинических испытаниях. Мужчины должны согласиться не сдавать сперму во время и после исследования. Для женщин эти ограничения применяются в течение 3 месяцев после приема венетоклакса и 12 месяцев после приема ритуксимаба. Для мужчин эти ограничения применяются в течение 3 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке (бета-хорионический гонадотропин человека [-ХГЧ]) или мочи при скрининге. Женщины, которые беременны или кормят грудью, не имеют права участвовать в этом исследовании.
• Подпишите (или их юридически приемлемые представители должны подписать) документ об информированном согласии, в котором указывается, что они понимают цель и процедуры, необходимые для исследования, включая биомаркеры, и готовы участвовать в исследовании.

Критерий исключения:

• Известная лимфома центральной нервной системы.
• История инсульта или внутричерепного кровоизлияния в течение 6 месяцев до регистрации.
• Требуется антикоагулянтная терапия варфарином или эквивалентными антагонистами витамина К (например, фенпрокумоном).
• Получал следующие препараты в течение 7 дней до первой дозы венетоклакса или требует длительного лечения сильными ингибиторами цитохрома P450 3A4 (CYP3A) (например, кетоконазол, ритонавир, кларитромицин, итраконазол, вориконазол), умеренными ингибиторами CYP3A (например, эритромицин, ципрофлоксацин). , дилтиазем, флуконазол, верапамил), сильные индукторы CYP3A (например, карбамазепин, фенитоин, рифампин, зверобой продырявленный) или умеренные индукторы CYP3A (например, бозентан, эфавиренц, этравирин). (См. Приложение 4)
• Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, такое как неконтролируемая или симптоматическая аритмия, застойная сердечная недостаточность или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после скрининга, или любое сердечное заболевание класса 3 (умеренное) или класса 4 (тяжелое) согласно функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
• Вакцинация живыми аттенуированными вакцинами в течение 4 недель после рандомизации.
• Использование любой другой стандартной химиотерапии, лучевой терапии или экспериментальной лекарственной терапии для лечения ДВККЛ в течение 21 дня после начала лечения
• Наличие в анамнезе вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или активного вируса гепатита С, или активного вируса гепатита В, или любой неконтролируемой активной системной инфекции, или серопозитивный статус вируса Т-клеточного лейкоза 1 человека (HTLV-1)
• Любое опасное для жизни заболевание, состояние здоровья или дисфункция системы органов, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность субъекта, повлиять на всасывание или метаболизм капсул ибрутиниба, венетоклакса или ритуксимаба или поставить результаты исследования под неоправданный риск.
• Неконтролируемая или симптоматическая стенокардия в анамнезе
• Фракция выброса ниже установленного нормального предела
• История других злокачественных новообразований, которые могли повлиять на соблюдение протокола или интерпретацию результатов
• Пациенты с историей радикально леченной базальноклеточной или плоскоклеточной карциномы кожи или карциномы in situ шейки матки, как правило, имеют право на участие. Пациенты со злокачественным новообразованием, которое лечилось, но не с лечебной целью, также будут исключены, если только злокачественное новообразование не находилось в ремиссии без лечения в течение 2 лет до включения в исследование.
• Доказательства других клинически значимых неконтролируемых состояний, включая, помимо прочего, неконтролируемую системную инфекцию (вирусную, бактериальную или грибковую)
• Обширное хирургическое вмешательство (в течение 4 недель до начала приема первой дозы исследуемого препарата), за исключением диагностики
• Женщины, которые беременны или кормят грудью
• Пациентки женского пола, которые не стерильны хирургическим путем или не находятся в постменопаузе (по крайней мере, в течение 1 года), должны применять по крайней мере один из следующих методов контроля над рождаемостью на протяжении всего периода участия в исследовании и в течение как минимум 12 месяцев после лечения в исследовании:
• Полное воздержание от половых контактов
• Вазэктомированный партнер
• Гормональные контрацептивы (пероральные, парентеральные, вагинальное кольцо или трансдермальные), которые начали принимать не менее чем за 3 месяца до приема исследуемого препарата.
• Метод двойного барьера (диафрагма презерватива или цервикальная чаша со спермицидной контрацептивной губкой, желе или кремом)
• Пациенты мужского пола без вазэктомии должны соблюдать по крайней мере один из следующих методов контроля над рождаемостью на протяжении всего периода участия в исследовании и в течение как минимум 12 месяцев после лечения в исследовании:
• Партнер, хирургически стерильный или постменопаузальный (по крайней мере, в течение 1 года) или принимающий гормональные контрацептивы (оральные, парентеральные, вагинальные или трансдермальные) в течение как минимум 3 месяцев до введения исследуемого препарата.
• Полное воздержание от половых контактов
• Метод двойного барьера (диафрагма презерватива или цервикальная чаша со спермицидом, противозачаточная губка, желе или крем)
• Синдром мальабсорбции или другое состояние, исключающее энтеральный путь введения
• Известная аллергия как на ингибиторы ксантиноксидазы, так и на расбуриказу.