En studie av ABT-199 Plus Ibrutinib och Rituximab hos patienter med återfall/refraktärt diffust stort B-cellslymfom

Inklusionskriterier:

• ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) prestationsstatus </= 2.
• Histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av avancerad DLBCL.
• Förmåga och vilja att följa studieprotokollets krav
• Tidigare behandling: patienter med återfall eller refraktär som har fått en tidigare behandling är berättigade. Om den behandlas med liten molekyl, tvättbehandling med en period som är längre än 5 gånger halveringstiden för molekylen. Patienter som tidigare fått högdos kemoterapi med perifert stamcellsstöd är berättigade. Uttvättningsperiod på 21 dagar.
• Närvaro av minst en lymfkörtel som kan utvärderas eller massa mätbar för respons.
• Ålder högre än eller lika med 18 år.
• Återhämtning från tidigare behandlingsterapi.
• Laboratorieparametrar:
• Absolut neutrofilantal (ANC) 1000/mm3 oberoende av tillväxtfaktorstöd (om inte den behandlande läkaren anser att neutropenin är relaterad till benmärgspåverkan, då är en ANC på > 750/mm3 tillåten)
• Trombocyter 100 000/mm3 eller 50 000/mm3 om benmärgspåverkan oberoende av transfusionsstöd i någon av situationerna
• Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN om inte ökningen av bilirubin beror på Gilberts syndrom eller av icke-hepatiskt ursprung
• Aspartataminotransferas (AST, SGOT) och alaninaminotransferas (ALT, SGPT) ≤ 3 x övre normalgräns (ULN)
• Kreatinin: Kreatininclearance (CrCl) 50 ml/min (beräknat med Cockcroft-Gault Formula-Appendix 2) -Protrombintid (PT) eller internationellt normaliserat förhållande och partiell tromboplastintid (PTT) får inte överstiga 1,2 gånger institutionens normala intervall
• Kvinnor i fertil ålder och män som är sexuellt aktiva måste utöva en mycket effektiv metod för preventivmedel under och efter studien i överensstämmelse med lokala bestämmelser om användningen av preventivmetoder för försökspersoner som deltar i kliniska prövningar. Män måste gå med på att inte donera spermier under och efter studien. För kvinnor gäller dessa begränsningar i 3 månader efter Venetoclax och 12 månader efter Rituximab. För män gäller dessa begränsningar i 3 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet.
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum (beta-humant koriongonadotropin [-hCG]) eller uringraviditetstest vid screening. Kvinnor som är gravida eller ammar är inte kvalificerade för denna studie.
• Skriv under (eller deras juridiskt godtagbara representanter måste underteckna) ett informerat samtyckesdokument som anger att de förstår syftet med och procedurer som krävs för studien, inklusive biomarkörer, och är villiga att delta i studien

Exklusions kriterier:

• Känt lymfom i centrala nervsystemet.
• Anamnes med stroke eller intrakraniell blödning inom 6 månader före inskrivning.
• Kräver antikoagulering med warfarin eller motsvarande vitamin K-antagonister (t.ex. fenprokumon).
• Fick följande medel inom 7 dagar före den första dosen av venetoclax eller kräver kronisk behandling med starka Cytokrom P450 3A4 (CYP3A) hämmare (t.ex. ketokonazol, ritonavir, klaritromycin, itrakonazol, voriconazol), måttlig CYP3A inhibitors (CYP3A inhibitors, CYP3A inhibitors, CYP3A inhibitors). diltiazem, flukonazol, verapamil), starka CYP3A-inducerare (t.ex. karbamazepin, fenytoin, rifampin, johannesört) eller måttliga CYP3A-inducerare (t.ex. bosentan, efavirenz, etravirin). (Se bilaga 4)
• Kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom såsom okontrollerade eller symtomatiska arytmier, kongestiv hjärtsvikt eller hjärtinfarkt inom 6 månader efter screening, eller någon klass 3 (måttlig) eller klass 4 (svår) hjärtsjukdom enligt definitionen av New York Heart Association Functional Classification.
• Vaccinerad med levande, försvagade vacciner inom 4 veckor efter randomisering.
• Användning av annan standard kemoterapi, strålbehandling eller experimentell läkemedelsterapi för behandling av DLBCL inom 21 dagar efter påbörjad behandling
• Känd historia av humant immunbristvirus (HIV) eller aktivt hepatit C-virus eller aktivt hepatit B-virusinfektion eller någon okontrollerad aktiv systemisk infektion eller human T-cellsleukemivirus 1 (HTLV-1) seropositiv status
• Varje livshotande sjukdom, medicinskt tillstånd eller dysfunktion i organsystemet som, enligt utredarens åsikt, kan äventyra patientens säkerhet, störa absorptionen eller metabolismen av ibrutinibkapslar, venetoclax eller rituximab eller sätta studieresultaten i onödig risk.
• Historik med okontrollerad eller symptomatisk angina
• Utstötningsfraktion under institutionell normalgräns
• Historik om annan malignitet som kan påverka överensstämmelse med protokollet eller tolkning av resultat
• Patienter med en historia av kurativt behandlat basal- eller skivepitelcancer i huden eller in situ-karcinom i livmoderhalsen är i allmänhet berättigade. Patienter med en malignitet som har behandlats, men inte med kurativ avsikt, kommer också att exkluderas, om inte maligniteten har varit i remission utan behandling i 2 år före inskrivningen.
• Bevis på andra kliniskt signifikanta okontrollerade tillstånd inklusive, men inte begränsat till, okontrollerad systemisk infektion (viral, bakteriell eller svamp)
• Större operation (inom 4 veckor före början av den första dosen av studiebehandlingen), annat än för diagnos
• Kvinnor som är gravida eller ammar
• Kvinnliga patienter som inte är kirurgiskt sterila eller postmenopausala (under minst 1 år) måste öva på minst en av följande preventivmetoder under hela studiedeltagandet och i minst 12 månader efter studiebehandlingen:
• Total avhållsamhet från samlag
• En vasektomerad partner
• Hormonella preventivmedel (orala, parenterala, vaginala ringar eller transdermala) som startade minst 3 månader före studieläkemedlets administrering
• Dubbelbarriärmetod (kondommembran eller cervikal kopp med spermiedödande preventivsvamp, gelé eller kräm)
• Icke-vasektomiserade manliga patienter måste följa minst en av följande preventivmetoder under hela studiedeltagandet och i minst 12 månader efter studiebehandlingen:
• En partner som är kirurgiskt steril eller postmenopausal (i minst 1 år) eller som tar hormonella preventivmedel (oral, parenteral, vaginal ring eller transdermal) i minst 3 månader före studieläkemedlets administrering
• Total avhållsamhet från samlag
• Dubbelbarriärmetod (kondommembran eller livmoderhalskopp med spermiedödande, preventivmedelssvamp, gelé eller kräm)
• Malabsorptionssyndrom eller annat tillstånd som utesluter enteral administreringsväg
• Känd allergi mot både xantinoxidashämmare och rasburikas