Uno studio su ABT-199 Plus Ibrutinib e Rituximab in pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato/refrattario

Criterio di inclusione:

• Stato delle prestazioni ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) </= 2.
• Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di DLBCL avanzato.
• Capacità e disponibilità a rispettare i requisiti del protocollo di studio
• Terapia precedente: sono ammissibili i pazienti recidivati ​​o refrattari che hanno ricevuto una terapia precedente. Se trattata con piccola molecola, terapia di washout con un periodo superiore a 5 volte l'emivita della molecola. Sono ammissibili i pazienti che hanno precedentemente ricevuto chemioterapia ad alte dosi con supporto di cellule staminali periferiche. Periodo di washout di 21 giorni.
• Presenza di almeno un linfonodo valutabile o massa misurabile per la risposta.
• Età maggiore o uguale a 18 anni.
• Recupero da qualsiasi precedente terapia terapeutica.
• Parametri di laboratorio:
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) 1000/mm3 indipendente dal supporto del fattore di crescita (a meno che il medico curante ritenga che la neutropenia sia correlata al coinvolgimento del midollo osseo, allora è consentita una ANC > 750/mm3)
• Piastrine 100.000/mm3 o 50.000/mm3 se coinvolgimento del midollo osseo indipendente dal supporto trasfusionale in entrambe le situazioni
• Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN a meno che l'aumento della bilirubina non sia dovuto alla sindrome di Gilbert o di origine non epatica
• Aspartato aminotransferasi (AST, SGOT) e alanina aminotransferasi (ALT, SGPT) ≤ 3 volte il limite superiore della norma (ULN)
• Creatinina: Clearance della creatinina (CrCl) 50 ml/min (calcolato utilizzando la Formula di Cockcroft-Gault-Appendice 2) - Tempo di protrombina (PT) o rapporto normalizzato internazionale e tempo di tromboplastina parziale (PTT) non superiore a 1,2 volte il range normale dell'istituto
• Le donne in età fertile e gli uomini sessualmente attivi devono praticare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace durante e dopo lo studio coerente con le normative locali relative all'uso di metodi di controllo delle nascite per i soggetti che partecipano a studi clinici. Gli uomini devono accettare di non donare lo sperma durante e dopo lo studio. Per le donne, queste restrizioni si applicano per 3 mesi dopo Venetoclax e 12 mesi dopo Rituximab Per gli uomini, queste restrizioni si applicano per 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Le donne in età fertile devono avere un siero negativo (gonadotropina corionica beta-umana [-hCG]) o un test di gravidanza sulle urine allo Screening. Le donne in gravidanza o in allattamento non sono idonee per questo studio.
• Firmare (o i loro rappresentanti legalmente accettati devono firmare) un documento di consenso informato indicando che comprendono lo scopo e le procedure richieste per lo studio, compresi i biomarcatori, e sono disposti a partecipare allo studio

Criteri di esclusione:

• Linfoma noto del sistema nervoso centrale.
• Storia di ictus o emorragia intracranica entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
• Richiede l'anticoagulazione con warfarin o equivalenti antagonisti della vitamina K (p. es., fenprocumone).
• Ha ricevuto i seguenti agenti entro 7 giorni prima della prima dose di venetoclax o richiede un trattamento cronico con forti inibitori del citocromo P450 3A4 (CYP3A) (ad esempio ketoconazolo, ritonavir, claritromicina, itraconazolo, voriconazolo), moderati inibitori del CYP3A (ad esempio eritromicina, ciprofloxacina) , diltiazem, fluconazolo, verapamil), forti induttori del CYP3A (ad es. carbamazepina, fenitoina, rifampicina, erba di San Giovanni) o moderati induttori del CYP3A (ad es. bosentan, efavirenz, etravirina). (Vedi Appendice 4)
• Malattie cardiovascolari clinicamente significative come aritmie non controllate o sintomatiche, insufficienza cardiaca congestizia o infarto del miocardio entro 6 mesi dallo screening o qualsiasi malattia cardiaca di classe 3 (moderata) o classe 4 (grave) come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association.
• Vaccinazione con vaccini vivi attenuati entro 4 settimane dalla randomizzazione.
• Uso di qualsiasi altra chemioterapia standard, radioterapia o terapia farmacologica sperimentale per il trattamento del DLBCL entro 21 giorni dall'inizio del trattamento
• Anamnesi nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o virus dell'epatite C attivo o infezione da virus dell'epatite B attiva o qualsiasi infezione sistemica attiva non controllata o stato sieropositivo al virus 1 della leucemia a cellule T umana (HTLV-1)
• Qualsiasi malattia pericolosa per la vita, condizione medica o disfunzione del sistema di organi che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del soggetto, interferire con l'assorbimento o il metabolismo delle capsule di ibrutinib, venetoclax o rituximab o mettere a rischio indebito i risultati dello studio.
• Storia di angina incontrollata o sintomatica
• Frazione di eiezione inferiore al limite normale istituzionale
• Storia di altri tumori maligni che potrebbero influenzare la conformità con il protocollo o l'interpretazione dei risultati
• I pazienti con una storia di carcinoma a cellule basali o squamose della pelle trattato in modo curativo o carcinoma in situ della cervice sono generalmente ammissibili. Saranno esclusi anche i pazienti con un tumore maligno che è stato trattato, ma non con intento curativo, a meno che il tumore maligno sia stato in remissione senza trattamento per 2 anni prima dell'arruolamento.
• Evidenza di altre condizioni non controllate clinicamente significative incluse, ma non limitate a, infezioni sistemiche non controllate (virali, batteriche o fungine)
• Chirurgia maggiore (entro 4 settimane prima dell'inizio della prima dose del trattamento in studio), diversa dalla diagnosi
• Donne in gravidanza o in allattamento
• Le pazienti di sesso femminile che non sono chirurgicamente sterili o in postmenopausa (da almeno 1 anno) devono praticare almeno uno dei seguenti metodi di controllo delle nascite per tutta la durata della partecipazione allo studio e per almeno 12 mesi dopo il trattamento in studio:
• Astinenza totale dai rapporti sessuali
• Un partner vasectomizzato
• Contraccettivi ormonali (orali, parenterali, anello vaginale o transdermici) che sono iniziati almeno 3 mesi prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio
• Metodo a doppia barriera (preservativo diaframma o coppetta cervicale con spugnetta contraccettiva spermicida, gelatine o creme)
• I pazienti di sesso maschile non vasectomizzati devono rispettare almeno uno dei seguenti metodi di controllo delle nascite per tutta la durata della partecipazione allo studio e per almeno 12 mesi dopo il trattamento in studio:
• Un partner che è chirurgicamente sterile o in postmenopausa (da almeno 1 anno) o che sta assumendo contraccettivi ormonali (orali, parenterali, anello vaginale o transdermico) per almeno 3 mesi prima della somministrazione del farmaco in studio
• Astinenza totale dai rapporti sessuali
• Metodo a doppia barriera (preservativo diaframma o coppa cervicale con spermicida, spugna contraccettiva, gelatine o crema)
• Sindrome da malassorbimento o altra condizione che preclude la via di somministrazione enterale
• Allergia nota sia agli inibitori della xantina ossidasi che a rasburicase