En undersøgelse af ABT-199 Plus Ibrutinib og Rituximab hos patienter med recidiverende/refraktær diffust stort B-cellet lymfom

Inklusionskriterier:

• ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) præstationsstatus </= 2.
• Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af fremskreden DLBCL.
• Evne og vilje til at overholde kravene i studieprotokollen
• Tidligere behandling: tilbagefaldende eller refraktære patienter, der har modtaget én tidligere behandling, er kvalificerede. Hvis behandlet med et lille molekyle, udvaskningsbehandling med en periode på mere end 5 gange halveringstiden af ​​molekylet. Patienter, der tidligere har modtaget højdosis kemoterapi med perifer stamcellestøtte, er berettigede. Udvaskningsperiode på 21 dage.
• Tilstedeværelse af mindst én lymfeknude, der kan evalueres eller masse, der kan måles for respons.
• Alder større end eller lig med 18 år.
• Restitution fra enhver tidligere behandlingsterapi.
• Laboratorieparametre:
• Absolut neutrofiltal (ANC) 1000/mm3 uafhængig af vækstfaktorstøtte (medmindre den behandlende læge vurderer, at neutropenien er relateret til knoglemarvsinvolvering, så er en ANC på > 750/mm3 tilladt)
• Blodplader 100.000/mm3 eller 50.000/mm3, hvis knoglemarvspåvirkning uafhængig af transfusionsstøtte i begge situationer
• Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN, medmindre stigningen i bilirubin skyldes Gilberts syndrom eller af ikke-hepatisk oprindelse
• Aspartataminotransferase (AST, SGOT) og alaninaminotransferase (ALT, SGPT) ≤ 3 x øvre normalgrænse (ULN)
• Kreatinin: Kreatininclearance (CrCl) 50 ml/min (beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault Formula-Appendiks 2) -Protrombintid (PT) eller international normaliseret ratio og partiel tromboplastintid (PTT) må ikke overstige 1,2 gange institutionens normalområde
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd, der er seksuelt aktive, skal praktisere en yderst effektiv præventionsmetode under og efter undersøgelsen i overensstemmelse med lokale regler vedrørende brugen af ​​præventionsmetoder for forsøgspersoner, der deltager i kliniske forsøg. Mænd skal acceptere ikke at donere sæd under og efter undersøgelsen. For kvinder gælder disse begrænsninger i 3 måneder efter Venetoclax og 12 måneder efter Rituximab. For mænd gælder disse begrænsninger i 3 måneder efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum (beta-humant choriongonadotropin [-hCG]) eller uringraviditetstest ved screening. Kvinder, der er gravide eller ammer, er ikke berettigede til denne undersøgelse.
• Underskriv (eller deres juridisk acceptable repræsentanter skal underskrive) et informeret samtykkedokument, der angiver, at de forstår formålet med og procedurer, der kræves for undersøgelsen, herunder biomarkører, og er villige til at deltage i undersøgelsen

Ekskluderingskriterier:

• Kendt lymfom i centralnervesystemet.
• Anamnese med slagtilfælde eller intrakraniel blødning inden for 6 måneder før indskrivning.
• Kræver antikoagulering med warfarin eller tilsvarende vitamin K-antagonister (f.eks. phenprocoumon).
• Modtaget følgende midler inden for 7 dage før den første dosis venetoclax eller kræver kronisk behandling med stærke Cytochrom P450 3A4 (CYP3A) hæmmere (f.eks. ketoconazol, ritonavir, clarithromycin, itraconazol, voriconazol), moderat CYP3A inhibitors (CYP3A inhibitors, CYP3A inhibitors, CYP3A inhibitors). , diltiazem, fluconazol, verapamil), stærke CYP3A-inducere (f.eks. carbamazepin, phenytoin, rifampin, perikon) eller moderate CYP3A-inducere (f.eks. bosentan, efavirenz, etravirin). (Se bilag 4)
• Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom såsom ukontrollerede eller symptomatiske arytmier, kongestiv hjertesvigt eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter screening, eller enhver klasse 3 (moderat) eller klasse 4 (alvorlig) hjertesygdom som defineret af New York Heart Association Functional Classification.
• Vaccineret med levende, svækkede vacciner inden for 4 uger efter randomisering.
• Brug af enhver anden standard kemoterapi, strålebehandling eller eksperimentel lægemiddelterapi til behandling af DLBCL inden for 21 dage efter behandlingsstart
• Kendt historie med humant immundefektvirus (HIV) eller aktivt hepatitis C-virus eller aktiv hepatitis B-virusinfektion eller enhver ukontrolleret aktiv systemisk infektion eller human T-celle leukæmivirus 1 (HTLV-1) seropositiv status
• Enhver livstruende sygdom, medicinsk tilstand eller dysfunktion i organsystemet, som efter investigatorens mening kan kompromittere forsøgspersonens sikkerhed, forstyrre absorptionen eller metabolismen af ​​ibrutinib-kapsler, venetoclax eller rituximab eller sætte undersøgelsens resultater i unødig risiko.
• Anamnese med ukontrolleret eller symptomatisk angina
• Ejektionsfraktion under den institutionelle normalgrænse
• Anamnese med anden malignitet, der kan påvirke overholdelse af protokollen eller fortolkning af resultater
• Patienter med en historie med kurativt behandlet basal- eller pladecellecarcinom i huden eller in situ carcinom i livmoderhalsen er generelt kvalificerede. Patienter med en malignitet, der er behandlet, men ikke med kurativ hensigt, vil også blive udelukket, medmindre maligniteten har været i remission uden behandling i 2 år forud for indskrivning.
• Beviser for andre klinisk signifikante ukontrollerede tilstande, herunder, men ikke begrænset til, ukontrolleret systemisk infektion (viral, bakteriel eller svampeinfektion)
• Større operation (inden for 4 uger før starten af ​​den første dosis af undersøgelsesbehandlingen), bortset fra til diagnose
• Kvinder, der er gravide eller ammende
• Kvindelige patienter, som ikke er kirurgisk sterile eller postmenopausale (i mindst 1 år) skal praktisere mindst én af følgende præventionsmetoder under hele varigheden af ​​undersøgelsesdeltagelsen og i mindst 12 måneder efter undersøgelsesbehandlingen:
• Total afholdenhed fra samleje
• En vasektomiseret partner
• Hormonelle præventionsmidler (oral, parenteral, vaginal ring eller transdermal), der startede mindst 3 måneder før studiets lægemiddeladministration
• Dobbeltbarrieremetode (kondommembran eller cervikal kop med sæddræbende præventionssvamp, gelé eller creme)
• Ikke-vasektomiserede mandlige patienter skal overholde mindst én af følgende præventionsmetoder under hele varigheden af ​​undersøgelsesdeltagelsen og i mindst 12 måneder efter undersøgelsesbehandlingen:
• En partner, der er kirurgisk steril eller postmenopausal (i mindst 1 år), eller som tager hormonelle præventionsmidler (oral, parenteral, vaginal ring eller transdermal) i mindst 3 måneder før studiets lægemiddeladministration
• Total afholdenhed fra samleje
• Dobbeltbarrieremetode (kondommembran eller cervikal kop med sæddræbende, svangerskabsforebyggende svamp, gelé eller creme)
• Malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der udelukker enteral administrationsvej
• Kendt allergi overfor både xanthinoxidasehæmmere og rasburikase