Studie ABT-199 Plus Ibrutinib a Rituximab u pacientů s relapsem/refrakterním difuzním velkobuněčným B-lymfomem

Kritéria pro zařazení:

• Stav výkonnosti ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) </= 2.
• Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza pokročilého DLBCL.
• Schopnost a ochota splnit požadavky protokolu studie
• Předchozí terapie: vhodní jsou pacienti s relapsem nebo refrakterní pacienti, kteří podstoupili jednu předchozí terapii. Pokud je léčena malou molekulou, vymývací terapie s obdobím delším než 5násobek poločasu molekuly. Způsobilí jsou pacienti, kteří dříve dostávali vysokodávkovou chemoterapii s podporou periferních kmenových buněk. Doba vymývání 21 dní.
• Přítomnost alespoň jedné lymfatické uzliny, kterou lze vyhodnotit nebo změřit hmotnost pro odpověď.
• Věk vyšší nebo rovný 18 letům.
• Zotavení z jakékoli předchozí léčebné terapie.
• Laboratorní parametry:
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) 1000/mm3 nezávisle na podpoře růstovým faktorem (pokud ošetřující lékař neusoudil, že neutropenie souvisí s postižením kostní dřeně, pak je povolen ANC > 750/mm3)
• Krevní destičky 100 000/mm3 nebo 50 000/mm3 v případě postižení kostní dřeně nezávisle na podpoře transfuze v obou situacích
• Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN, pokud není zvýšení bilirubinu způsobeno Gilbertovým syndromem nebo nehepatálního původu
• Aspartátaminotransferáza (AST, SGOT) a alaninaminotransferáza (ALT, SGPT) ≤ 3 x horní hranice normálu (ULN)
• Kreatinin: Clearance kreatininu (CrCl) 50 ml/min (vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce-Příloha 2) -Protrombinový čas (PT) nebo mezinárodní normalizovaný poměr a parciální tromboplastinový čas (PTT) nesmí překročit 1,2násobek normálního rozmezí instituce
• Ženy ve fertilním věku a muži, kteří jsou sexuálně aktivní, musí během studie a po ní praktikovat vysoce účinnou metodu antikoncepce v souladu s místními předpisy týkajícími se používání metod kontroly porodnosti u subjektů účastnících se klinických studií. Muži musí souhlasit s tím, že během studie a po ní nebudou darovat sperma. Pro ženy platí tato omezení po dobu 3 měsíců po Venetoclaxu a 12 měsíců po Rituximabu. Pro muže platí tato omezení po dobu 3 měsíců po poslední dávce studovaného léku.
• Ženy ve fertilním věku musí mít při screeningu negativní těhotenský test v séru (beta-lidský choriový gonadotropin [-hCG]) nebo v moči. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící, nejsou způsobilé pro tuto studii.
• Podepište (nebo jejich právně přijatelní zástupci musí podepsat) dokument informovaného souhlasu, který uvádí, že rozumí účelu a postupům požadovaným pro studii, včetně biomarkerů, a jsou ochotni se studie zúčastnit

Kritéria vyloučení:

• Známý lymfom centrálního nervového systému.
• Anamnéza mrtvice nebo intrakraniálního krvácení do 6 měsíců před zařazením.
• Vyžaduje antikoagulaci warfarinem nebo ekvivalentními antagonisty vitaminu K (např. fenprokumonem).
• Během 7 dnů před první dávkou venetoklaxu nebo vyžaduje chronickou léčbu silnými inhibitory cytochromu P450 3A4 (CYP3A) (např. ketokonazol, ritonavir, klarithromycin, itrakonazol, vorikonazol), středně silnými inhibitory CYP3A (např. diltiazem, flukonazol, verapamil), silné induktory CYP3A (např. karbamazepin, fenytoin, rifampin, třezalka tečkovaná) nebo středně silné induktory CYP3A (např. bosentan, efavirenz, etravirin). (Viz příloha 4)
• Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako jsou nekontrolované nebo symptomatické arytmie, městnavé srdeční selhání nebo infarkt myokardu během 6 měsíců od screeningu, nebo jakékoli srdeční onemocnění třídy 3 (střední) nebo třídy 4 (těžké) podle definice funkční klasifikace New York Heart Association.
• Očkováno živými, atenuovanými vakcínami do 4 týdnů od randomizace.
• Použití jakékoli jiné standardní chemoterapie, radiační terapie nebo experimentální lékové terapie k léčbě DLBCL do 21 dnů od zahájení léčby
• Známá anamnéza viru lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivního viru hepatitidy C nebo aktivní infekce virem hepatitidy B nebo jakékoli nekontrolované aktivní systémové infekce nebo séropozitivního stavu viru lidské T-buněčné leukémie 1 (HTLV-1)
• Jakékoli život ohrožující onemocnění, zdravotní stav nebo dysfunkce orgánového systému, které by podle názoru zkoušejícího mohly ohrozit bezpečnost subjektu, narušit absorpci nebo metabolismus tobolek ibrutinibu, venetoklaxu nebo rituximabu nebo vystavit výsledky studie nepřiměřenému riziku.
• Nekontrolovaná nebo symptomatická angina pectoris v anamnéze
• Ejekční frakce pod ústavní normální hranicí
• Anamnéza jiné malignity, která by mohla ovlivnit soulad s protokolem nebo interpretaci výsledků
• Obecně jsou způsobilí pacienti s anamnézou kurativního bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo in situ karcinomu děložního čípku. Pacienti s maligním onemocněním, které bylo léčeno, ale nikoli s kurativním záměrem, budou také vyloučeni, pokud malignita nebyla v remisi bez léčby po dobu 2 let před zařazením.
• Důkazy o jiném klinicky významném nekontrolovaném stavu (stavech), včetně mimo jiné nekontrolované systémové infekce (virové, bakteriální nebo plísňové)
• Velký chirurgický zákrok (během 4 týdnů před zahájením první dávky studijní léčby), jiný než pro diagnostiku
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící
• Pacientky, které nejsou chirurgicky sterilní nebo po menopauze (alespoň 1 rok), musí po celou dobu účasti ve studii a alespoň 12 měsíců po léčbě ve studii praktikovat alespoň jednu z následujících metod antikoncepce:
• Úplná abstinence od pohlavního styku
• Partner po vasektomii
• Hormonální antikoncepce (perorální, parenterální, vaginální kroužek nebo transdermální), která začala alespoň 3 měsíce před podáním studovaného léku
• Dvoubariérová metoda (kondomová diafragma nebo cervikální kalíšek se spermicidní antikoncepční houbičkou, želé nebo krémem)
• Pacienti mužského pohlaví bez vazektomie musí dodržovat alespoň jednu z následujících metod antikoncepce po celou dobu trvání účasti ve studii a po dobu alespoň 12 měsíců po léčbě ve studii:
• Partner, který je chirurgicky sterilní nebo postmenopauzální (alespoň 1 rok) nebo který užívá hormonální antikoncepci (orální, parenterální, vaginální kroužek nebo transdermální) alespoň 3 měsíce před podáním studovaného léku
• Úplná abstinence od pohlavního styku
• Dvoubariérová metoda (kondomová membrána nebo cervikální kalíšek se spermicidní, antikoncepční houbou, želé nebo krémem)
• Malabsorpční syndrom nebo jiný stav, který vylučuje enterální cestu podání
• Známá alergie jak na inhibitory xantinoxidázy, tak na rasburikázu