Un estudio de ABT-199 más ibrutinib y rituximab en pacientes con linfoma difuso de células B grandes en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

• Estado funcional del ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) </= 2.
• Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de DLBCL avanzado.
• Capacidad y disposición para cumplir con los requisitos del protocolo de estudio.
• Terapia previa: son elegibles los pacientes en recaída o refractarios que hayan recibido una terapia previa. Si se trata con una molécula pequeña, terapia de lavado con un período de más de 5 veces la vida media de la molécula. Los pacientes que hayan recibido previamente quimioterapia de dosis alta con apoyo de células madre periféricas son elegibles. Período de lavado de 21 días.
• Presencia de al menos un ganglio linfático evaluable o masa medible para respuesta.
• Edad mayor o igual a 18 años.
• Recuperación de cualquier terapia de tratamiento anterior.
• Parámetros de laboratorio:
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) 1000/mm3 independiente del apoyo del factor de crecimiento (a menos que el médico tratante considere que la neutropenia está relacionada con la afectación de la médula ósea, entonces se permite un ANC de > 750/mm3)
• Plaquetas 100 000/mm3 o 50 000/mm3 si hay afectación de la médula ósea independientemente del apoyo transfusional en cualquier situación
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN a menos que el aumento de bilirrubina se deba al síndrome de Gilbert o sea de origen no hepático
• Aspartato aminotransferasa (AST, SGOT) y alanina aminotransferasa (ALT, SGPT) ≤ 3 veces el límite superior normal (LSN)
• Creatinina: Aclaramiento de creatinina (CrCl) 50 ml/min (calculado usando la fórmula de Cockcroft-Gault-Apéndice 2) -Tiempo de protrombina (PT) o índice normalizado internacional y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) que no exceda 1,2 veces el rango normal de la institución
• Las mujeres en edad fértil y los hombres sexualmente activos deben practicar un método anticonceptivo altamente efectivo durante y después del estudio de acuerdo con las regulaciones locales con respecto al uso de métodos anticonceptivos para sujetos que participan en ensayos clínicos. Los hombres deben aceptar no donar esperma durante y después del estudio. Para las mujeres, estas restricciones se aplican durante 3 meses después de Venetoclax y 12 meses después de Rituximab. Para los hombres, estas restricciones se aplican durante 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero (gonadotropina coriónica humana beta [-hCG]) u orina negativa en la selección. Las mujeres que están embarazadas o amamantando no son elegibles para este estudio.
• Firmar (o sus representantes legalmente aceptables deben firmar) un documento de consentimiento informado que indique que entienden el propósito y los procedimientos requeridos para el estudio, incluidos los biomarcadores, y que están dispuestos a participar en el estudio.

Criterio de exclusión:

• Linfoma del sistema nervioso central conocido.
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal en los 6 meses anteriores a la inscripción.
• Requiere anticoagulación con warfarina o antagonistas de la vitamina K equivalentes (p. ej., fenprocumon).
• Recibió los siguientes agentes dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de venetoclax o requiere tratamiento crónico con inhibidores potentes del citocromo P450 3A4 (CYP3A) (p. ej., ketoconazol, ritonavir, claritromicina, itraconazol, voriconazol), inhibidores moderados de CYP3A (p. ej., eritromicina, ciprofloxacina , diltiazem, fluconazol, verapamilo), inductores potentes de CYP3A (p. ej., carbamazepina, fenitoína, rifampicina, hierba de San Juan) o inductores moderados de CYP3A (p. ej., bosentán, efavirenz, etravirina). (Ver Apéndice 4)
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, como arritmias sintomáticas o no controladas, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la selección, o cualquier enfermedad cardíaca de clase 3 (moderada) o clase 4 (grave) según lo define la clasificación funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York.
• Vacunados con vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas posteriores a la aleatorización.
• Uso de cualquier otra quimioterapia estándar, radioterapia o farmacoterapia experimental para el tratamiento de DLBCL dentro de los 21 días posteriores al inicio del tratamiento
• Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o el virus de la hepatitis C activo o el virus de la hepatitis B activo o cualquier infección sistémica activa no controlada o estado seropositivo del virus de la leucemia de células T humana 1 (HTLV-1)
• Cualquier enfermedad que ponga en peligro la vida, afección médica o disfunción de un sistema orgánico que, en opinión del investigador, podría comprometer la seguridad del sujeto, interferir con la absorción o el metabolismo de las cápsulas de ibrutinib, venetoclax o rituximab o poner en riesgo indebido los resultados del estudio.
• Antecedentes de angina no controlada o sintomática
• Fracción de eyección por debajo del límite normal institucional
• Antecedentes de otras neoplasias malignas que pudieran afectar el cumplimiento del protocolo o la interpretación de los resultados
• Los pacientes con antecedentes de carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel o carcinoma in situ del cuello uterino tratado curativamente son generalmente elegibles. Los pacientes con una neoplasia maligna que haya sido tratada, pero sin intención curativa, también serán excluidos, a menos que la neoplasia maligna haya estado en remisión sin tratamiento durante los 2 años anteriores a la inscripción.
• Evidencia de otra(s) condición(es) no controlada(s) clínicamente significativa(s) que incluye(n), pero no se limita a, infección sistémica no controlada (viral, bacteriana o fúngica)
• Cirugía mayor (dentro de las 4 semanas anteriores al inicio de la primera dosis del tratamiento del estudio), que no sea para diagnóstico
• Mujeres embarazadas o lactantes
• Las pacientes que no sean quirúrgicamente estériles o posmenopáusicas (durante al menos 1 año) deben practicar al menos uno de los siguientes métodos anticonceptivos durante la duración de la participación en el estudio y durante al menos 12 meses después del tratamiento del estudio:
• Abstinencia total de las relaciones sexuales
• Una pareja vasectomizada
• Anticonceptivos hormonales (orales, parenterales, de anillo vaginal o transdérmicos) que comenzaron al menos 3 meses antes de la administración del fármaco del estudio
• Método de doble barrera (diafragma de condón o copa cervical con esponja anticonceptiva espermicida, jaleas o crema)
• Los pacientes masculinos no vasectomizados deben cumplir con al menos uno de los siguientes métodos anticonceptivos durante la duración de la participación en el estudio y durante al menos 12 meses después del tratamiento del estudio:
• Una pareja estéril quirúrgicamente o posmenopáusica (durante al menos 1 año) o que esté tomando anticonceptivos hormonales (oral, parenteral, anillo vaginal o transdérmico) durante al menos 3 meses antes de la administración del fármaco del estudio
• Abstinencia total de las relaciones sexuales
• Método de doble barrera (preservativo con diafragma o copa cervical con espermicida, esponja anticonceptiva, jaleas o crema)
• Síndrome de malabsorción u otra afección que impide la vía de administración enteral
• Alergia conocida tanto a los inhibidores de la xantina oxidasa como a la rasburicasa