Um estudo de ABT-199 Plus Ibrutinibe e Rituximabe em pacientes com linfoma difuso de grandes células B recidivante/refratário

Critério de inclusão:

• Status de desempenho do ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) </= 2.
• Diagnóstico histologicamente ou citologicamente confirmado de DLBCL avançado.
• Capacidade e vontade de cumprir os requisitos do protocolo do estudo
• Terapia anterior: pacientes recidivantes ou refratários que receberam uma terapia anterior são elegíveis. Se tratado com molécula pequena, terapia de lavagem com um período superior a 5 vezes a meia-vida da molécula. Os pacientes que já receberam quimioterapia de alta dose com suporte de células-tronco periféricas são elegíveis. Período de washout de 21 dias.
• Presença de pelo menos um linfonodo avaliável ou massa mensurável para resposta.
• Idade maior ou igual a 18 anos.
• Recuperação de qualquer terapia de tratamento anterior.
• Parâmetros laboratoriais:
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) 1000/mm3 independente do suporte do fator de crescimento (a menos que o médico assistente considere que a neutropenia está relacionada ao envolvimento da medula óssea, então uma ANC de > 750/mm3 é permitida)
• Plaquetas 100.000/mm3 ou 50.000/mm3 se houver envolvimento da medula óssea independente do suporte transfusional em qualquer uma das situações
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN, a menos que o aumento da bilirrubina seja devido à síndrome de Gilbert ou de origem não hepática
• Aspartato Aminotransferase (AST, SGOT) e Alanina Aminotransferase (ALT, SGPT) ≤ 3 x limite superior do normal (LSN)
• Creatinina: Depuração da creatinina (CrCl) 50 ml/min (calculado usando a Fórmula Cockcroft-Gault-Apêndice 2) -Tempo de protrombina (PT) ou razão normalizada internacional e tempo de tromboplastina parcial (PTT) não deve exceder 1,2 vezes a faixa normal da instituição
• As mulheres com potencial para engravidar e os homens sexualmente ativos devem praticar um método de controle de natalidade altamente eficaz durante e após o estudo, de acordo com os regulamentos locais relativos ao uso de métodos de controle de natalidade para indivíduos que participam de ensaios clínicos. Os homens devem concordar em não doar esperma durante e após o estudo. Para mulheres, essas restrições se aplicam por 3 meses após Venetoclax e 12 meses após Rituximab. Para homens, essas restrições se aplicam por 3 meses após a última dose do medicamento em estudo.
• Mulheres com potencial para engravidar devem ter soro negativo (beta-gonadotrofina coriônica humana [-hCG]) ou teste de gravidez na urina na triagem. Mulheres grávidas ou amamentando não são elegíveis para este estudo.
• Assinar (ou seus representantes legalmente aceitáveis ​​devem assinar) um documento de consentimento informado indicando que eles entendem o propósito e os procedimentos necessários para o estudo, incluindo biomarcadores, e estão dispostos a participar do estudo

Critério de exclusão:

• Linfoma conhecido do sistema nervoso central.
• História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana nos 6 meses anteriores à inscrição.
• Requer anticoagulação com varfarina ou antagonistas equivalentes da vitamina K (por exemplo, femprocumona).
• Recebeu os seguintes agentes dentro de 7 dias antes da primeira dose de venetoclax ou requer tratamento crônico com fortes inibidores do Citocromo P450 3A4 (CYP3A) (por exemplo, cetoconazol, ritonavir, claritromicina, itraconazol, voriconazol), inibidores moderados do CYP3A (por exemplo, eritromicina, ciprofloxacina , diltiazem, fluconazol, verapamil), indutores fortes do CYP3A (por exemplo, carbamazepina, fenitoína, rifampicina, erva de São João) ou indutores moderados do CYP3A (por exemplo, bosentano, efavirenz, etravirina). (Ver Apêndice 4)
• Doença cardiovascular clinicamente significativa, como arritmias não controladas ou sintomáticas, insuficiência cardíaca congestiva ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a triagem, ou qualquer doença cardíaca de Classe 3 (moderada) ou Classe 4 (grave), conforme definido pela Classificação Funcional da New York Heart Association.
• Vacinado com vacinas vivas atenuadas dentro de 4 semanas após a randomização.
• Uso de qualquer outra quimioterapia padrão, radioterapia ou terapia medicamentosa experimental para o tratamento de DLBCL dentro de 21 dias após o início do tratamento
• História conhecida de vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou infecção ativa pelo vírus da hepatite C ou infecção ativa pelo vírus da hepatite B ou qualquer infecção sistêmica ativa descontrolada ou status soropositivo para o vírus da leucemia de células T humanas 1 (HTLV-1)
• Qualquer doença com risco de vida, condição médica ou disfunção do sistema orgânico que, na opinião do investigador, possa comprometer a segurança do sujeito, interferir na absorção ou metabolismo das cápsulas de ibrutinibe, venetoclax ou rituximabe ou colocar os resultados do estudo em risco indevido.
• História de angina descontrolada ou sintomática
• Fração de ejeção abaixo do limite normal institucional
• História de outra malignidade que possa afetar o cumprimento do protocolo ou a interpretação dos resultados
• Pacientes com histórico de carcinoma basocelular ou escamoso da pele tratado curativamente ou carcinoma in situ do colo do útero são geralmente elegíveis. Os pacientes com malignidade que foi tratada, mas não com intenção curativa, também serão excluídos, a menos que a malignidade tenha estado em remissão sem tratamento por 2 anos antes da inscrição.
• Evidência de outra(s) condição(ões) não controlada(s) clinicamente significativa(s), incluindo, mas não se limitando a, infecção sistêmica não controlada (viral, bacteriana ou fúngica)
• Cirurgia de grande porte (dentro de 4 semanas antes do início da primeira dose do tratamento do estudo), exceto para diagnóstico
• Mulheres grávidas ou lactantes
• Pacientes do sexo feminino que não são cirurgicamente estéreis ou na pós-menopausa (por pelo menos 1 ano) devem praticar pelo menos um dos seguintes métodos de controle de natalidade durante a participação no estudo e por pelo menos 12 meses após o tratamento do estudo:
• Abstinência total de relações sexuais
• Um parceiro vasectomizado
• Anticoncepcionais hormonais (oral, parenteral, anel vaginal ou transdérmico) iniciados pelo menos 3 meses antes da administração do medicamento em estudo
• Método de barreira dupla (diafragma de preservativo ou copo cervical com esponja contraceptiva espermicida, geleia ou creme)
• Pacientes do sexo masculino não vasectomizados devem cumprir pelo menos um dos seguintes métodos de controle de natalidade durante a participação no estudo e por pelo menos 12 meses após o tratamento do estudo:
• Uma parceira cirurgicamente estéril ou na pós-menopausa (por pelo menos 1 ano) ou que esteja tomando contraceptivos hormonais (oral, parenteral, anel vaginal ou transdérmico) por pelo menos 3 meses antes da administração do medicamento em estudo
• Abstinência total de relações sexuais
• Método de barreira dupla (diafragma de preservativo ou copo cervical com espermicida, esponja anticoncepcional, geleia ou creme)
• Síndrome de má absorção ou outra condição que impeça a via enteral de administração
• Alergia conhecida aos inibidores da xantina oxidase e rasburicase