Az ABT-199 Plus ibrutinib és rituximab vizsgálata kiújult/refrakter diffúz nagy B-sejtes limfómában szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

• ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) teljesítmény állapota </= 2.
• Előrehaladott DLBCL szövettani vagy citológiailag megerősített diagnózisa.
• Képesség és hajlandóság a vizsgálati protokoll követelményeinek teljesítésére
• Korábbi terápia: a relapszusos vagy refrakter betegek, akik egy korábbi kezelésben részesültek, jogosultak. Kis molekulájú kezelés esetén a molekula felezési idejének ötszörösénél hosszabb ideig tartó kimosási terápia. Azok a betegek jogosultak, akik korábban nagy dózisú kemoterápiában részesültek perifériás őssejt támogatással. 21 napos kimosódási időszak.
• Legalább egy nyirokcsomó jelenléte értékelhető vagy mérhető tömege a válasz szempontjából.
• 18 évnél nagyobb vagy egyenlő életkor.
• Bármilyen korábbi kezelési terápia utáni felépülés.
• Laboratóriumi paraméterek:
• Abszolút neutrofilszám (ANC) 1000/mm3, függetlenül a növekedési faktor támogatásától (kivéve, ha a kezelőorvos úgy ítéli meg, hogy a neutropenia a csontvelő érintettségével függ össze, akkor a > 750/mm3 ANC megengedett)
• Thrombocytaszám 100 000/mm3 vagy 50 000/mm3, ha a csontvelő érintettsége a transzfúziós támogatástól függetlenül mindkét helyzetben
• Összes bilirubin ≤ 1,5 x ULN, kivéve, ha a bilirubin emelkedése Gilbert-szindróma vagy nem máj eredetű
• Aszpartát aminotranszferáz (AST, SGOT) és alanin aminotranszferáz (ALT, SGPT) ≤ a normálérték felső határának 3-szorosa (ULN)
• Kreatinin: Kreatinin-clearance (CrCl) 50 ml/perc (a Cockcroft-Gault képlet 2. függelékével számítva) - Protrombin idő (PT) vagy nemzetközi normalizált arány és parciális tromboplasztin idő (PTT) nem haladhatja meg az intézmény normál tartományának 1,2-szeresét
• A fogamzóképes korú nőknek és a szexuálisan aktív férfiaknak rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk a vizsgálat alatt és azt követően, amely összhangban van a klinikai vizsgálatokban részt vevő alanyok fogamzásgátlási módszereinek alkalmazására vonatkozó helyi előírásokkal. A férfiaknak bele kell egyezniük abba, hogy nem adnak spermát a vizsgálat alatt és után. Nők esetében ezek a korlátozások a Venetoclax után 3 hónapig és a Rituximab után 12 hónapig érvényesek Férfiak esetében ezek a korlátozások a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 3 hónapig érvényesek.
• A fogamzóképes nőknek negatív szérumot (béta-humán koriongonadotropin [-hCG]) vagy vizelet terhességi tesztet kell végezniük a szűréskor. Terhes vagy szoptató nők nem vehetnek részt ebben a vizsgálatban.
• Aláírja (vagy jogilag elfogadható képviselőiknek alá kell írnia) egy tájékozott beleegyező dokumentumot, amely jelzi, hogy megértette a vizsgálat célját és az ahhoz szükséges eljárásokat, beleértve a biomarkereket, és hajlandó részt venni a vizsgálatban.

Kizárási kritériumok:

• Ismert központi idegrendszeri limfóma.
• Az anamnézisben szereplő stroke vagy intracranialis vérzés a felvételt megelőző 6 hónapon belül.
• Alvadásgátlást igényel warfarinnal vagy azzal egyenértékű K-vitamin antagonistákkal (pl. fenprokumon).
• A Venetoclax első adagja előtt 7 napon belül a következő szereket kapta, vagy erős citokróm P450 3A4 (CYP3A) gátlókkal (pl. ketokonazol, ritonavir, klaritromicin, itrakonazol, vorikonazol), mérsékelt CYP3A gátlókkal (pl. , diltiazem, flukonazol, verapamil), erős CYP3A induktorok (pl. karbamazepin, fenitoin, rifampin, orbáncfű) vagy mérsékelt CYP3A induktorok (pl. boszentán, efavirenz, etravirin). (Lásd a 4. függeléket)
• Klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegségek, például kontrollálatlan vagy tünetekkel járó szívritmuszavarok, pangásos szívelégtelenség vagy szívizominfarktus a szűrést követő 6 hónapon belül, vagy bármely 3. (közepes) vagy 4. osztályú (súlyos) szívbetegség a New York Heart Association funkcionális osztályozása szerint.
• Élő, legyengített vakcinákkal vakcinázva a randomizálást követő 4 héten belül.
• Bármilyen más szokásos kemoterápia, sugárterápia vagy kísérleti gyógyszeres terápia alkalmazása a DLBCL kezelésére a kezelés megkezdését követő 21 napon belül
• Ismert humán immunhiány vírus (HIV) vagy aktív hepatitis C vírus vagy aktív hepatitis B vírus fertőzés vagy bármilyen kontrollálatlan aktív szisztémás fertőzés vagy humán T-sejtes leukémia vírus 1 (HTLV-1) szeropozitív státusza
• Bármilyen életveszélyes betegség, egészségügyi állapot vagy szervrendszeri diszfunkció, amely a vizsgáló véleménye szerint veszélyeztetheti az alany biztonságát, megzavarhatja az ibrutinib kapszula, a venetoklax vagy a rituximab felszívódását vagy metabolizmusát, vagy indokolatlan kockázatnak teheti ki a vizsgálati eredményeket.
• Kontrollálatlan vagy tünetekkel járó angina anamnézisében
• Az intézményi normál határ alatti kilökési hányad
• Egyéb rosszindulatú daganatok anamnézisében, amelyek befolyásolhatják a protokollnak való megfelelést vagy az eredmények értelmezését
• Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében kúraszerűen kezelt bazális vagy laphámsejtes bőrkarcinóma vagy in situ méhnyak karcinóma szerepel, általában részt vehetnek. Azok a betegek, akiket rosszindulatú daganatot kezeltek, de nem gyógyító szándékkal, szintén kizárásra kerülnek, kivéve, ha a rosszindulatú daganat a felvételt megelőző 2 évig kezelés nélkül remisszióban volt.
• Egyéb klinikailag jelentős kontrollálatlan állapot(ok), beleértve, de nem kizárólagosan, a kontrollálatlan szisztémás fertőzést (vírusos, bakteriális vagy gombás)
• Nagy műtét (a vizsgálati kezelés első dózisának megkezdése előtt 4 héten belül), a diagnózis kivételével
• Terhes vagy szoptató nők
• A műtétileg nem steril vagy posztmenopauzás nőbetegeknek (legalább 1 évig) a következő fogamzásgátlási módszerek közül legalább egyet gyakorolniuk kell a vizsgálatban való részvétel teljes időtartama alatt és legalább 12 hónapig a vizsgálati kezelés után:
• Teljes absztinencia a nemi érintkezéstől
• Egy vazectomizált partner
• Hormonális fogamzásgátlók (orális, parenterális, hüvelygyűrűs vagy transzdermális), amelyeket legalább 3 hónappal a vizsgálati gyógyszer beadása előtt elkezdtek
• Duplasorompós módszer (óvszer membrán vagy méhnyak csésze spermicid fogamzásgátló szivaccsal, zselével vagy krémmel)
• A nem vazectomizált férfi betegeknek meg kell felelniük a következő fogamzásgátlási módszerek legalább egyikének a vizsgálatban való részvétel teljes időtartama alatt és legalább 12 hónapig a vizsgálati kezelést követően:
• Olyan partner, aki műtétileg steril vagy posztmenopauzás (legalább 1 évig), vagy aki hormonális fogamzásgátlót (orális, parenterális, hüvelygyűrűs vagy transzdermális) szed legalább 3 hónapig a vizsgált gyógyszer beadása előtt
• Teljes absztinencia a nemi érintkezéstől
• Kettős korlátos módszer (óvszer membrán vagy méhnyakcsésze spermiciddel, fogamzásgátló szivaccsal, zselével vagy krémmel)
• Malabszorpciós szindróma vagy más olyan állapot, amely kizárja az enterális beadási módot
• Ismert allergia mind a xantin-oxidáz inhibitorokra, mind a rasburikázra