Une étude sur l'ABT-199 plus l'ibrutinib et le rituximab chez des patients atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B récidivant/réfractaire

Critère d'intégration:

• Statut de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) </= 2.
• Diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de DLBCL avancé.
• Capacité et volonté de se conformer aux exigences du protocole d'étude
• Traitement antérieur : les patients en rechute ou réfractaires qui ont reçu un traitement antérieur sont éligibles. Si traité avec une petite molécule, éliminer la thérapie avec une période supérieure à 5 fois la demi-vie de la molécule. Les patients qui ont déjà reçu une chimiothérapie à haute dose avec support de cellules souches périphériques sont éligibles. Période de sevrage de 21 jours.
• Présence d'au moins un ganglion lymphatique évaluable ou de masse mesurable pour la réponse.
• Âge supérieur ou égal à 18 ans.
• Récupération de toute thérapie de traitement antérieure.
• Paramètres de laboratoire :
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) 1000/mm3 indépendamment du soutien du facteur de croissance (sauf si le médecin traitant estime que la neutropénie est liée à une atteinte de la moelle osseuse, un ANC > 750/mm3 est autorisé)
• Plaquettes 100 000/mm3 ou 50 000/mm3 si atteinte de la moelle osseuse indépendamment du soutien transfusionnel dans l'une ou l'autre situation
• Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN sauf si l'élévation de la bilirubine est due au syndrome de Gilbert ou d'origine non hépatique
• Aspartate Aminotransférase (AST, SGOT) et Alanine Aminotransférase (ALT, SGPT) ≤ 3 x limite supérieure de la normale (LSN)
• Créatinine : clairance de la créatinine (CrCl) 50 ml/min (calculée à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault - annexe 2) - le temps de prothrombine (PT) ou le rapport international normalisé et le temps de thromboplastine partielle (PTT) ne doivent pas dépasser 1,2 fois la plage normale de l'établissement
• Les femmes en âge de procréer et les hommes sexuellement actifs doivent pratiquer une méthode de contraception hautement efficace pendant et après l'étude, conformément aux réglementations locales concernant l'utilisation de méthodes de contraception pour les sujets participant aux essais cliniques. Les hommes doivent accepter de ne pas donner de sperme pendant et après l'étude. Pour les femmes, ces restrictions s'appliquent pendant 3 mois après Venetoclax et 12 mois après Rituximab. Pour les hommes, ces restrictions s'appliquent pendant 3 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un sérum (bêta-gonadotrophine chorionique humaine [-hCG]) ou un test de grossesse urinaire négatif lors du dépistage. Les femmes enceintes ou qui allaitent ne sont pas éligibles pour cette étude.
• Signer (ou leurs représentants légalement acceptables doivent signer) un document de consentement éclairé indiquant qu'ils comprennent le but et les procédures requises pour l'étude, y compris les biomarqueurs, et sont disposés à participer à l'étude

Critère d'exclusion:

• Lymphome connu du système nerveux central.
• Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'hémorragie intracrânienne dans les 6 mois précédant l'inscription.
• Nécessite une anticoagulation avec de la warfarine ou des antagonistes de la vitamine K équivalents (p. ex., phenprocoumone).
• A reçu les agents suivants dans les 7 jours précédant la première dose de vénétoclax ou nécessite un traitement chronique avec des inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 (CYP3A) (par exemple, le kétoconazole, le ritonavir, la clarithromycine, l'itraconazole, le voriconazole), des inhibiteurs modérés du CYP3A (par exemple, l'érythromycine, la ciprofloxacine , diltiazem, fluconazole, vérapamil), des inducteurs puissants du CYP3A (p. ex., carbamazépine, phénytoïne, rifampicine, millepertuis) ou des inducteurs modérés du CYP3A (p. (Voir Annexe 4)
• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative telle que des arythmies non contrôlées ou symptomatiques, une insuffisance cardiaque congestive ou un infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant le dépistage, ou toute maladie cardiaque de classe 3 (modérée) ou de classe 4 (sévère) telle que définie par la classification fonctionnelle de la New York Heart Association.
• Vacciné avec des vaccins vivants atténués dans les 4 semaines suivant la randomisation.
• Utilisation de toute autre chimiothérapie, radiothérapie ou pharmacothérapie expérimentale standard pour le traitement du DLBCL dans les 21 jours suivant le début du traitement
• Antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou d'infection active par le virus de l'hépatite C ou active par le virus de l'hépatite B ou toute infection systémique active non contrôlée ou statut séropositif pour le virus de la leucémie à cellules T humaines 1 (HTLV-1)
• Toute maladie potentiellement mortelle, condition médicale ou dysfonctionnement du système organique qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre la sécurité du sujet, interférer avec l'absorption ou le métabolisme des gélules d'ibrutinib, du vénétoclax ou du rituximab ou mettre les résultats de l'étude à un risque indu.
• Antécédents d'angor non contrôlé ou symptomatique
• Fraction d'éjection inférieure à la limite normale de l'établissement
• Antécédents d'autres tumeurs malignes pouvant affecter le respect du protocole ou l'interprétation des résultats
• Les patientes ayant des antécédents de carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau traité curativement ou de carcinome in situ du col de l'utérus sont généralement éligibles. Les patients atteints d'une tumeur maligne qui a été traitée, mais pas avec une intention curative, seront également exclus, à moins que la tumeur maligne soit en rémission sans traitement depuis 2 ans avant l'inscription.
• Preuve d'autres conditions non contrôlées cliniquement significatives, y compris, mais sans s'y limiter, une infection systémique non contrôlée (virale, bactérienne ou fongique)
• Chirurgie majeure (dans les 4 semaines précédant le début de la première dose du traitement à l'étude), autre que pour le diagnostic
• Femmes enceintes ou allaitantes
• Les patientes qui ne sont pas chirurgicalement stériles ou ménopausées (depuis au moins 1 an) doivent pratiquer au moins l'une des méthodes de contraception suivantes pendant toute la durée de leur participation à l'étude et pendant au moins 12 mois après le traitement de l'étude :
• Abstinence totale de rapports sexuels
• Un partenaire vasectomisé
• Contraceptifs hormonaux (oraux, parentéraux, anneaux vaginaux ou transdermiques) qui ont commencé au moins 3 mois avant l'administration du médicament à l'étude
• Méthode à double barrière (diaphragme préservatif ou cupule cervicale avec éponge, gelée ou crème contraceptive spermicide)
• Les patients masculins non vasectomisés doivent se conformer à au moins l'une des méthodes de contraception suivantes pendant toute la durée de la participation à l'étude et pendant au moins 12 mois après le traitement de l'étude :
• Un partenaire chirurgicalement stérile ou ménopausé (depuis au moins 1 an) ou qui prend des contraceptifs hormonaux (oraux, parentéraux, anneaux vaginaux ou transdermiques) pendant au moins 3 mois avant l'administration du médicament à l'étude
• Abstinence totale de rapports sexuels
• Méthode à double barrière (diaphragme préservatif ou cupule cervicale avec spermicide, éponge contraceptive, gelées ou crème)
• Syndrome de malabsorption ou autre condition qui exclut la voie d'administration entérale
• Allergie connue aux inhibiteurs de la xanthine oxydase et à la rasburicase