Een studie van ABT-199 plus ibrutinib en rituximab bij patiënten met recidiverend/refractair diffuus grootcellig B-cellymfoom

Inclusiecriteria:

• ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Prestatiestatus </= 2.
• Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van gevorderde DLBCL.
• Vermogen en bereidheid om te voldoen aan de vereisten van het onderzoeksprotocol
• Eerdere therapie: recidiverende of refractaire patiënten die één eerdere therapie hebben gekregen, komen in aanmerking. Indien behandeld met een klein molecuul, wash-outtherapie met een periode van meer dan 5 keer de halfwaardetijd van het molecuul. Patiënten die eerder een hoge dosis chemotherapie met perifere stamcelondersteuning hebben gekregen, komen in aanmerking. Wasperiode van 21 dagen.
• Aanwezigheid van ten minste één lymfeklier evalueerbaar of massa meetbaar voor respons.
• Leeftijd groter dan of gelijk aan 18 jaar.
• Herstel van een eerdere behandelingstherapie.
• Laboratoriumparameters:
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) 1000/mm3 onafhankelijk van groeifactorondersteuning (tenzij de behandelend arts van mening is dat de neutropenie verband houdt met beenmergbetrokkenheid, dan is een ANC van > 750/mm3 toegestaan)
• Bloedplaatjes 100.000/mm3 of 50.000/mm3 indien beenmergbetrokkenheid onafhankelijk van transfusieondersteuning in beide situaties
• Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN tenzij bilirubinestijging het gevolg is van het syndroom van Gilbert of van niet-hepatische oorsprong
• Aspartaat-aminotransferase (AST, SGOT) en Alanine-aminotransferase (ALT, SGPT) ≤ 3 x bovengrens van normaal (ULN)
• Creatinine: creatinineklaring (CrCl) 50 ml/min (berekend met behulp van de Cockcroft-Gault-formule - bijlage 2) - Protrombinetijd (PT) of internationale genormaliseerde ratio en partiële tromboplastinetijd (PTT) mogen niet hoger zijn dan 1,2 keer het normale bereik van de instelling
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen die seksueel actief zijn, moeten tijdens en na het onderzoek een zeer effectieve methode van anticonceptie toepassen in overeenstemming met de lokale regelgeving met betrekking tot het gebruik van anticonceptiemethoden voor proefpersonen die deelnemen aan klinische onderzoeken. Mannen moeten ermee instemmen om tijdens en na het onderzoek geen sperma te doneren. Voor vrouwen gelden deze beperkingen tot 3 maanden na Venetoclax en 12 maanden na Rituximab. Voor mannen gelden deze beperkingen tot 3 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten bij de screening een negatieve serum- (bèta-humaan choriongonadotrofine [-hCG]) of urine-zwangerschapstest hebben. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven komen niet in aanmerking voor dit onderzoek.
• Ondertekenen (of hun wettelijk aanvaardbare vertegenwoordigers moeten ondertekenen) een document met geïnformeerde toestemming waarin wordt aangegeven dat zij het doel van en de vereiste procedures voor het onderzoek begrijpen, inclusief biomarkers, en dat zij bereid zijn deel te nemen aan het onderzoek

Uitsluitingscriteria:

• Bekend lymfoom van het centrale zenuwstelsel.
• Geschiedenis van beroerte of intracraniële bloeding binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving.
• Vereist antistolling met warfarine of gelijkwaardige vitamine K-antagonisten (bijv. Fenprocoumon).
• Kreeg de volgende middelen binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis venetoclax of vereist een chronische behandeling met sterke cytochroom P450 3A4 (CYP3A)-remmers (bijv. ketoconazol, ritonavir, claritromycine, itraconazol, voriconazol), matige CYP3A-remmers (bijv. erytromycine, ciprofloxacine diltiazem, fluconazol, verapamil), sterke CYP3A-inductoren (bijv. carbamazepine, fenytoïne, rifampicine, sint-janskruid) of matige CYP3A-inductoren (bijv. bosentan, efavirenz, etravirine). (Zie Bijlage 4)
• Klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen zoals ongecontroleerde of symptomatische aritmieën, congestief hartfalen of myocardinfarct binnen 6 maanden na screening, of elke klasse 3 (matige) of klasse 4 (ernstige) hartziekte zoals gedefinieerd door de New York Heart Association Functional Classification.
• Gevaccineerd met levende, verzwakte vaccins binnen 4 weken na randomisatie.
• Gebruik van enige andere standaardchemotherapie, bestralingstherapie of experimentele medicamenteuze therapie voor de behandeling van DLBCL binnen 21 dagen na aanvang van de behandeling
• Bekende geschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of actief hepatitis C-virus of actieve hepatitis B-virusinfectie of een ongecontroleerde actieve systemische infectie of humaan T-celleukemievirus 1 (HTLV-1) seropositieve status
• Elke levensbedreigende ziekte, medische aandoening of disfunctie van het orgaansysteem die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de proefpersoon in gevaar kan brengen, de absorptie of het metabolisme van ibrutinib-capsules, venetoclax of rituximab kan verstoren of de onderzoeksresultaten in gevaar kan brengen.
• Geschiedenis van ongecontroleerde of symptomatische angina pectoris
• Ejectiefractie onder de institutionele normale limiet
• Geschiedenis van andere maligniteiten die de naleving van het protocol of de interpretatie van resultaten kunnen beïnvloeden
• Patiënten met een voorgeschiedenis van curatief behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid of in situ carcinoom van de baarmoederhals komen in het algemeen in aanmerking. Patiënten met een maligniteit die is behandeld, maar niet met curatieve bedoelingen, zullen ook worden uitgesloten, tenzij de maligniteit in remissie is zonder behandeling gedurende 2 jaar voorafgaand aan inschrijving.
• Bewijs van andere klinisch significante ongecontroleerde aandoening(en), waaronder, maar niet beperkt tot, ongecontroleerde systemische infectie (viraal, bacterieel of schimmel)
• Grote operatie (binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de eerste dosis studiebehandeling), anders dan voor diagnose
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven
• Vrouwelijke patiënten die niet chirurgisch onvruchtbaar of postmenopauzaal zijn (gedurende ten minste 1 jaar) moeten ten minste een van de volgende methoden van anticonceptie toepassen tijdens de duur van hun deelname aan de studie en gedurende ten minste 12 maanden na de studiebehandeling:
• Totale onthouding van geslachtsgemeenschap
• Een gesteriliseerde partner
• Hormonale anticonceptiva (oraal, parenteraal, vaginale ring of transdermaal) die ten minste 3 maanden voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel zijn gestart
• Dubbele barrièremethode (condoomdiafragma of cervicale cup met zaaddodende anticonceptiespons, gelei of crème)
• Mannelijke patiënten die geen vasectomie hebben ondergaan, moeten tijdens hun deelname aan het onderzoek en gedurende ten minste 12 maanden na de behandeling van het onderzoek ten minste één van de volgende anticonceptiemethoden volgen:
• Een partner die chirurgisch steriel of postmenopauzaal is (gedurende ten minste 1 jaar) of die hormonale anticonceptiva gebruikt (oraal, parenteraal, vaginale ring of transdermaal) gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
• Totale onthouding van geslachtsgemeenschap
• Dubbele barrièremethode (condoommembraan of cervicale cup met zaaddodend middel, anticonceptiespons, gelei of crème)
• Malabsorptiesyndroom of andere aandoening die enterale toediening verhindert
• Bekende allergie voor zowel xanthine-oxidaseremmers als rasburicase