Пропранолол в лечении неосознанности гипогликемии

Сахарный диабет 1 типа (СД1) может привести к серьезным и разрушительным осложнениям, в том числе к микрососудистым (ретинопатия, нейропатия и нефропатия) и сердечно-сосудистым заболеваниям. Как диабетические микрососудистые, так и сердечно-сосудистые осложнения могут быть уменьшены с помощью интенсивной инсулинотерапии и строгого контроля уровня глюкозы в крови, при котором уровень гемоглобина A1C должен быть ниже 7%. Однако более жесткий гликемический контроль коррелирует с более высокой частотой гипогликемии и тяжелой гипогликемии. Периодическое воздействие гипогликемии приводит к ослаблению симпатоадреналового ответа на гипогликемию (что называется вегетативной недостаточностью, связанной с гипогликемией) и, таким образом, исчезновению или ослаблению нейрогенных гипогликемических симптомов (т. нарушение сознания гипогликемии). Нарушенная осведомленность о гипогликемии связана с шестикратным увеличением риска тяжелой гипогликемии и более высокими целями гликемии по указанию врача или пациента. Таким образом, нарушение осведомленности о гипогликемии является основным препятствием в лечении диабета, препятствуя оптимальному гликемическому контролю и реализации всех его преимуществ.

Было предложено несколько терапевтических стратегий для повышения осведомленности о гипогликемии у пациентов с СД1. Временное увеличение целевого гликемического индекса поддерживает восстановление осознания гипогликемии только на короткое время. Трансплантация островковых клеток является инвазивной, чрезвычайно дорогой и требует пожизненного применения иммунодепрессантов. Таким образом, срочно требуется широко доступное и доступное лечение с устойчивой эффективностью для улучшения осведомленности о гипогликемии. Были предложены фармацевтические агенты, воздействующие на потенциальные механизмы, способствующие развитию нарушения сознания при гипогликемии, включая бета-блокаторы, антагонисты опиоидных рецепторов и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Однако ни один из этих препаратов не был одобрен для лечения нарушений сознания при гипогликемии.

В текущем пилотном исследовании будет изучено клиническое использование бета-блокаторов, в частности пропранолола, для лечения нарушений сознания при гипогликемии. В физиологических условиях гипогликемия приводит к контррегуляторным реакциям гормонов, в том числе катехоламинов. Повышение уровня катехоламинов опосредует развитие нейрогенных симптомов, включая сердцебиение, тревогу и потливость, а также распознавание пациентом эпизода гипогликемии. Предыдущее исследование предполагает, что повторяющиеся гипогликемические события, возможно, за счет повторной активации норадренергической системы вентромедиального гипоталамуса (VMH), ослабляют ответ контррегуляторных гормонов на гипогликемию. Кроме того, карведилол (неспецифический бета-адреноблокатор) предотвращал развитие вегетативной недостаточности, связанной с гипогликемией, у крыс с рекуррентной гипогликемией. В соответствии с этими выводами было показано, что пропранолол, который преодолевает гематоэнцефалический барьер и блокирует бета-2-адренорецепторы, предотвращает вегетативную недостаточность, связанную с гипогликемией, у здоровых людей. Таким образом, вмешательство, которое может заблокировать механизм (механизмы) распространения (т. повторная активация бета2-адренорецепторов), вероятно, приведет к улучшению симпатоадреналовой функции и, таким образом, усилит симптомы гипогликемии и осведомленность о гипогликемии.

Бета-блокаторы являются одним из наиболее широко используемых классов лекарств в Соединенных Штатах и ​​обычно используются у пациентов с диабетом для лечения сердечных заболеваний. Хотя теоретически бета-блокаторы могут ослаблять симптомы гипогликемии или приводить к усугублению гипогликемии, многочисленные исследования доказали, что бета-блокаторы усиливают симптомы гипогликемии и могут безопасно использоваться у пациентов с инсулинозависимым диабетом. В частности, ретроспективное исследование, включавшее более 13 000 пациентов, изучало взаимосвязь между применением антигипертензивных средств и гипогликемией, и это исследование подтвердило, что использование бета-блокаторов не было связано с увеличением частоты тяжелой гипогликемии. Кроме того, в недавнем ретроспективном анализе большого исследования интенсивной инсулинотерапии диабета 2 типа (ACCORD) группа, получавшая бета-блокаторы и интенсивную инсулинотерапию, имела меньше сердечно-сосудистых событий и сопоставимые случаи смерти от всех причин и сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с группой, получавшей бета-блокаторы и интенсивную инсулинотерапию. группа, получающая бета-блокаторы и обычную терапию; таким образом, это очевидно для безопасности использования бета-блокаторов у пациентов, проходящих интенсивную терапию инсулином. Таким образом, с учетом данных о безопасности и предыдущих основных/клинических наблюдений предполагается, что пропранолол является сильным кандидатом на тестирование потенциального лечения вегетативной недостаточности, связанной с гипогликемией.