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Propranolol dans le traitement de l'inconscience de l'hypoglycémie

7 août 2020 mis à jour par: Anu Sharma

Le propranolol comme traitement de la mauvaise conscience de l'hypoglycémie dans le diabète de type 1

Une mauvaise conscience de l'hypoglycémie est fréquente chez les patients diabétiques de type 1 (DT1). Une mauvaise conscience de l'hypoglycémie multiplie par six le risque d'hypoglycémie grave. Une hypoglycémie sévère compromet la qualité de vie et peut potentiellement entraîner la mort. L'objectif à long terme de cette étude pilote est de mener au développement de nouvelles approches thérapeutiques pour améliorer la conscience de l'hypoglycémie et ainsi prévenir le développement d'une hypoglycémie sévère dans la population DT1 avec une conscience altérée de l'hypoglycémie.

On suppose que le propranolol améliorera la reconnaissance de l'hypoglycémie dans le DT1. Les objectifs spécifiques de l'étude sont de déterminer si le traitement au propranolol améliore la reconnaissance des épisodes hypoglycémiques par les sujets et améliore les scores de conscience hypoglycémique ; si le propranolol augmente favorablement le nadir de la glycémie en cas d'hypoglycémie, diminue le temps de début du traitement/de récupération (c.-à-d. durée de l'hypoglycémie) et réduit la fréquence des hypoglycémies/hypoglycémies graves ; et si le propranolol réduit la peur de l'hypoglycémie et améliore le contrôle global de la glycémie.

Aperçu de l'étude

Statut

Résilié

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Le diabète sucré de type 1 (DT1) peut entraîner des complications graves et dévastatrices, notamment des maladies microvasculaires (rétinopathie, neuropathie et néphropathie) et cardiovasculaires. Les complications microvasculaires et cardiovasculaires du diabète peuvent être réduites grâce à une insulinothérapie intensive et à un contrôle strict de la glycémie qui ciblent l'hémoglobine A1C à moins de 7 %. Cependant, un contrôle glycémique plus strict est corrélé à une incidence plus élevée d'hypoglycémie et d'hypoglycémie sévère. Une exposition récurrente à l'hypoglycémie entraîne une réponse sympatho-surrénalienne atténuée à l'hypoglycémie (appelée défaillance autonome associée à l'hypoglycémie), et donc une perte ou une diminution des symptômes hypoglycémiques neurogènes (c.-à-d. altération de la conscience de l'hypoglycémie). Une mauvaise conscience de l'hypoglycémie est associée à un risque six fois plus élevé d'hypoglycémie sévère et à des objectifs glycémiques plus élevés fixés par le médecin ou le patient. Une conscience altérée de l'hypoglycémie est donc un obstacle majeur dans la gestion du diabète, en empêchant un contrôle glycémique optimal et la réalisation de tous ses avantages.

Plusieurs stratégies thérapeutiques ont été proposées pour améliorer la sensibilisation à l'hypoglycémie chez les patients atteints de DT1. Une augmentation temporelle de l'objectif glycémique ne soutient la récupération de la conscience de l'hypoglycémie qu'à court terme. La greffe d'îlots est invasive, extrêmement coûteuse et nécessite l'utilisation à vie d'immunosuppresseurs. Un traitement largement disponible et abordable avec une efficacité durable pour améliorer la sensibilisation à l'hypoglycémie est donc un besoin urgent. Des agents pharmaceutiques ciblant les mécanismes potentiels qui contribuent au développement d'une conscience altérée de l'hypoglycémie ont été proposés, notamment les bêta-bloquants, les antagonistes des récepteurs opioïdes et les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS). Cependant, aucun de ces agents n'a été approuvé pour le traitement de la conscience altérée de l'hypoglycémie.

L'étude pilote actuelle examinera l'utilisation clinique des bêta-bloquants, en particulier le propranolol, pour le traitement de la conscience altérée de l'hypoglycémie. Dans un état physiologique, l'hypoglycémie entraîne des réponses hormonales contre-régulatrices, notamment des catécholamines. L'élévation des catécholamines médie le développement de symptômes neurogènes, y compris les palpitations, l'anxiété et la diaphorèse, et la reconnaissance par le patient d'un épisode hypoglycémique. Une étude antérieure suggère que les événements hypoglycémiques récurrents, potentiellement par l'activation répétée du système noradrénergique de l'hypothalamus ventromédian (VMH), atténuent la réponse hormonale contre-régulatrice à l'hypoglycémie. De plus, le carvédilol (un bêta-bloquant non spécifique) a empêché le développement d'une défaillance autonome associée à l'hypoglycémie chez les rats rendus hypoglycémiques de manière récurrente. Conformément à ces découvertes, il a été démontré que le propranolol, qui traverse la barrière hémato-encéphalique et bloque les récepteurs bêta-2 adrénergiques, prévient l'insuffisance autonome associée à l'hypoglycémie chez des sujets humains en bonne santé. Ainsi, une intervention qui peut bloquer le(s) mécanisme(s) de propagation (i.e. l'activation répétée des récepteurs bêta2-adrénergiques) conduira probablement à une amélioration de la fonction sympatho-surrénalienne, et donc augmentera les symptômes hypoglycémiques et la sensibilisation à l'hypoglycémie.

Le bêta-bloquant est l'une des classes de médicaments les plus largement utilisées aux États-Unis et a été couramment utilisé chez les patients diabétiques pour des maladies cardiaques. Bien que les bêta-bloquants puissent théoriquement atténuer les symptômes hypoglycémiques ou entraîner une aggravation de l'hypoglycémie, de nombreuses études ont prouvé que les bêta-bloquants augmentent les symptômes hypoglycémiques et peuvent être utilisés en toute sécurité chez les patients diabétiques insulino-dépendants. En particulier, une étude rétrospective a inclus plus de 13 000 patients et a examiné la relation entre l'utilisation d'antihypertenseurs et l'hypoglycémie, et cette étude a soutenu que l'utilisation de bêta-bloquants n'était pas associée à une augmentation de l'hypoglycémie sévère. De plus, dans une récente analyse post-hoc d'une vaste étude sur l'insulinothérapie intensive du diabète de type 2 (ACCORD), le groupe recevant des bêta-bloquants et une insulinothérapie intensive a présenté moins d'événements cardiovasculaires et des événements comparables de décès toutes causes confondues et cardiovasculaires par rapport au groupe groupe recevant un bêta-bloquant et une thérapie conventionnelle ; cela est donc évident pour la sécurité de l'utilisation des bêta-bloquants chez les patients subissant une insulinothérapie intensive. Avec les données de sécurité et les observations fondamentales/cliniques précédentes, il est donc proposé que le propranolol soit un candidat de test solide pour le traitement potentiel de l'insuffisance autonome associée à l'hypoglycémie.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

2

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Utah
      • Salt Lake City, Utah, États-Unis, 84132
        • University of Utah

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

21 ans à 59 ans (ADULTE)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Sujets atteints de diabète sucré de type 1 depuis plus de 5 ans avec une conscience altérée de l'hypoglycémie
  • Âge entre 21 et 59 ans
  • Hémoglobine A1c ≤ 9 % ; valeur la plus récente dans les 3 mois
  • Aucun historique d'utilisation de bêta-bloquants au cours des 6 derniers mois
  • Capable de fournir un consentement éclairé et disposé à signer un formulaire de consentement approuvé conforme aux directives fédérales et institutionnelles

Critère d'exclusion:

  • Antécédents de maladie coronarienne, cérébrale ou vasculaire périphérique
  • Antécédents d'anomalie de la conduction cardiaque ou d'insuffisance cardiaque
  • Antécédents de maladie hépatique avancée
  • Malignité active
  • Maladie majeure du système nerveux central ou périphérique
  • Antécédents d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine
  • Contre-indication aux bêta-bloquants, y compris hypersensibilité aux bêta-bloquants et maladie bronchospastique
  • Femme enceinte ou incapable de pratiquer une contraception efficace pendant la période d'étude
  • Utilisation concomitante d'acétaminophène
  • Utilise actuellement une surveillance continue de la glycémie en temps réel sans insu
  • Complications microvasculaires diabétiques avancées, y compris la rétinopathie, la neuropathie et la néphropathie
  • Incapacité à comprendre ou à coopérer avec la procédure d'étude, y compris effectuer une évaluation de la glycémie par glucomètre au moins quatre fois par jour, transporter des comprimés de glucose et suivre un traitement standardisé contre l'hypoglycémie, remplir un journal d'hypoglycémie, porter une surveillance continue de la glycémie et utiliser un seul glucomètre
  • Utilisation ou implication récente ou actuelle dans des études cliniques d'autres thérapies (par ex. antagoniste des opioïdes, ISRS, modification du comportement, assouplissement du contrôle glycémique) qui peuvent améliorer la conscience de l'hypoglycémie ou empêcher le développement de la conscience de l'hypoglycémie

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: TRAITEMENT
  • Répartition: ALÉATOIRE
  • Modèle interventionnel: PARALLÈLE
  • Masquage: QUADRUPLE

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
EXPÉRIMENTAL: Propranolol
Après l'inscription et l'évaluation initiale de la surveillance continue de la glycémie pendant deux semaines, les sujets de l'étude randomisés dans le bras propranolol seront traités quotidiennement avec du propranolol 80 mg en capsule orale à libération prolongée pendant quatre semaines.
Médicament: Propranolol 80 mg capsule orale, libération prolongée
Capsule de propranolol sur-encapsulée pour correspondre au placebo pour la mise en aveugle
Autres noms:
  • propranolol longue durée d'action (LA)
EXPÉRIMENTAL: Placebo
Après l'inscription et l'évaluation initiale de la surveillance continue de la glycémie pendant deux semaines, les sujets de l'étude randomisés dans le bras placebo seront traités quotidiennement avec une capsule orale placebo correspondante pendant quatre semaines.
Médicament: Capsule orale placebo
Capsule placebo sur-encapsulée pour correspondre au propranolol pour la mise en aveugle
Autres noms:
  • placebo

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Rapport entre les épisodes hypoglycémiques autodéclarés et le nombre total d'épisodes hypoglycémiques déterminés par la surveillance continue du glucose (CGM)
Délai: 2 semaines
L'épisode hypoglycémique autodéclaré d'un sujet est défini par un enregistrement de symptôme hypoglycémique dans le journal d'hypoglycémie avec une valeur de glucose de confirmation (valeur de glucomètre < 70 mg/dL), ou une valeur de glucomètre accessoire < 70 mg/dL si aucun symptôme d'hypoglycémie ne se développe. Un épisode hypoglycémique CGM unique est défini par toute lecture CGM < 70 mg/dL, suivie d'au moins une lecture ≥ 70 mg/dL du système Dexcom Professional Mobile CGM. L'évaluation autodéclarée et CGM des épisodes hypoglycémiques sera effectuée pendant deux semaines avant l'intervention médicamenteuse à l'étude et deux semaines après l'intervention médicamenteuse à l'étude. La variation moyenne du rapport entre les épisodes hypoglycémiques autodéclarés et les épisodes totaux (CGM) sera comparée entre les bras de traitement au propranolol et au placebo
2 semaines

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Score du questionnaire d'or pour la sensibilisation à l'hypoglycémie
Délai: 4 semaines
Les sujets rempliront le questionnaire Gold pour la sensibilisation à l'hypoglycémie au départ et lors de la dernière visite de la période d'intervention. Le questionnaire Gold est composé d'une question pour évaluer la conscience de l'hypoglycémie, avec des scores de 1 à 7, représentant une conscience normale à minimale/pas d'hypoglycémie. La variation moyenne du score du questionnaire Gold entre le départ et la dernière visite sera comparée entre les bras de traitement au propranolol et au placebo.
4 semaines
Score du questionnaire de Clarke pour la sensibilisation à l'hypoglycémie
Délai: 4 semaines
Les sujets rempliront le questionnaire de Clarke pour la sensibilisation à l'hypoglycémie au départ et à la dernière visite de la période d'intervention. Le questionnaire Clarke est composé de huit questions pour évaluer la conscience de l'hypoglycémie. La réponse pour chaque question individuelle représentera un score (0 ou 1). Ces scores seront additionnés pour donner un score final de 0 à 7, représentant de la conscience normale à minimale/pas d'hypoglycémie. La variation moyenne du score du questionnaire de Clarke entre le départ et la dernière visite sera comparée entre les bras de traitement au propranolol et au placebo.
4 semaines
Score du questionnaire Pederson-Bjergaard pour la sensibilisation à l'hypoglycémie
Délai: 4 semaines
Les sujets rempliront le questionnaire Pederson-Bjergaard pour la sensibilisation à l'hypoglycémie au départ et à la dernière visite de la période d'intervention. Le questionnaire Pederson-Bjergaard est composé d'une question pour évaluer la conscience de l'hypoglycémie, avec des réponses de « Toujours », « Parfois », « Parfois », « Jamais » ou « Ne sait pas ». Chaque réponse représentera un état de conscience. L'évolution du statut du questionnaire Pederson-Bjergaard entre le début et la dernière visite sera comparée entre les bras de traitement au propranolol et au placebo.
4 semaines
Niveau de glycémie nadir
Délai: 2 semaines
Le niveau de glucose nadir au cours de chaque épisode hypoglycémique sera détecté par CGM pendant un intervalle de 2 semaines au départ et à la fin de la période de traitement. La moyenne des taux de glycémie au nadir sera calculée et le changement sera comparé entre les bras de traitement au propranolol et au placebo.
2 semaines
Niveau de glycémie Nadir dans les catégories
Délai: 2 semaines
Le niveau de glucose nadir au cours de chaque épisode hypoglycémique sera détecté par CGM pendant un intervalle de 2 semaines au départ et à la fin de la période de traitement. Le nombre d'événements hypoglycémiques sera totalisé dans les catégories de gravité du niveau de glucose nadir : < 70 mg/dL ; < 60 mg/dl ; < 56 mg/dl ; < 50 mg/dl ; et < 40 mg/dL. L'évolution du nombre d'événements hypoglycémiques dans ces catégories sera comparée entre les bras de traitement propranolol et placebo.
2 semaines
Durée de l'hypoglycémie
Délai: 2 semaines
La durée de l'hypoglycémie sera détectée par CGM pendant un intervalle de 2 semaines au départ et à la fin de la période de traitement. La durée totale de l'hypoglycémie (en minutes) sera calculée pour chaque catégorie de durée d'hypoglycémie : <15 minutes, ≥ 15 minutes, ≥ 30 minutes, ≥ 45 minutes et ≥ 60 minutes. La variation de la durée totale d'hypoglycémie dans ces catégories sera comparée entre les bras de traitement au propranolol et au placebo.
2 semaines
Zone de glycémie sous la courbe (AUC)
Délai: 2 semaines
La glycémie sera détectée par CGM pendant un intervalle de 2 semaines au départ et à la fin de la période de traitement. L'ASC de la glycémie sera calculée pour chaque catégorie de gravité du niveau de glucose nadir : < 70 mg/dL ; < 60 mg/dl ; < 56 mg/dl ; < 50 mg/dl ; et < 40 mg/dL. La variation de l'ASC de ces catégories sera comparée entre les bras de traitement propranolol et placebo.
2 semaines
Durée de l'apparition de l'hypoglycémie jusqu'au diagnostic
Délai: 2 semaines
L'heure du symptôme hypoglycémique et la lecture du glucomètre de chaque épisode hypoglycémique seront documentées par les sujets de l'étude dans le journal d'hypoglycémie, et l'heure d'apparition de l'hypoglycémie sera détectée par CGM pendant un intervalle de 2 semaines au départ et à la fin de la période de traitement . La durée de l'apparition de l'hypoglycémie jusqu'au diagnostic sera calculée comme la différence de temps entre l'apparition de l'hypoglycémie telle qu'enregistrée sur le CGM et le symptôme hypoglycémique documenté et la lecture du glucomètre, selon la première éventualité. La variation de la durée moyenne de l'apparition de l'hypoglycémie jusqu'au diagnostic sera comparée entre les bras de traitement au propranolol et au placebo.
2 semaines
Durée de l'apparition de l'hypoglycémie jusqu'au traitement
Délai: 2 semaines
L'heure du traitement de l'hypoglycémie de chaque épisode hypoglycémique sera documentée par les sujets de l'étude dans le journal de l'hypoglycémie, et l'heure d'apparition de l'hypoglycémie sera détectée par CGM pendant un intervalle de 2 semaines au départ et à la fin de la période de traitement. La durée de l'apparition de l'hypoglycémie au traitement sera calculée comme la différence de temps entre l'apparition de l'hypoglycémie telle qu'enregistrée sur le CGM et le traitement documenté de l'hypoglycémie. La variation de la durée moyenne d'apparition de l'hypoglycémie avant le traitement sera comparée entre les bras de traitement au propranolol et au placebo.
2 semaines
Durée du diagnostic d'hypoglycémie jusqu'à la guérison
Délai: 2 semaines
L'heure du symptôme hypoglycémique et la lecture du glucomètre de chaque épisode hypoglycémique seront documentées par les sujets de l'étude dans le journal d'hypoglycémie, et le temps de récupération de l'hypoglycémie sera détecté par CGM pendant un intervalle de 2 semaines au départ et à la fin de la période de traitement . La durée du diagnostic d'hypoglycémie à la récupération sera calculée comme la différence de temps entre le symptôme hypoglycémique documenté et la lecture du glucomètre, selon la première éventualité, et la récupération de l'hypoglycémie enregistrée sur le CGM. La variation de la durée moyenne du diagnostic d'hypoglycémie à la guérison sera comparée entre les bras de traitement au propranolol et au placebo.
2 semaines
Durée du traitement de l'hypoglycémie jusqu'à la guérison
Délai: 2 semaines
Le moment du traitement de l'hypoglycémie de chaque épisode hypoglycémique sera documenté par les sujets de l'étude dans le journal d'hypoglycémie, et le temps de récupération de l'hypoglycémie sera détecté par CGM pendant un intervalle de 2 semaines au départ et à la fin de la période de traitement. La durée du traitement de l'hypoglycémie à la récupération sera calculée comme la différence de temps entre le traitement documenté de l'hypoglycémie et la récupération de l'hypoglycémie enregistrée sur le CGM. La variation de la durée moyenne du traitement de l'hypoglycémie jusqu'à la guérison sera comparée entre les bras de traitement au propranolol et au placebo.
2 semaines
Nombre total d'épisodes d'hypoglycémie
Délai: 2 semaines
L'hypoglycémie sera signalée par les patients détectés par CGM pendant un intervalle de 2 semaines au départ et à la fin de la période de traitement. Le nombre total d'épisodes hypoglycémiques tel que défini par des lectures de CGM de < 70 mg/dL sera compté, et les changements dans le nombre seront comparés entre les bras de traitement au propranolol et au placebo.
2 semaines
Nombre total d'épisodes d'hypoglycémie sévère
Délai: 2 semaines
L'hypoglycémie sévère est un événement clinique défini par tout épisode hypoglycémique nécessitant une aide extérieure dans l'administration du traitement de l'épisode hypoglycémique particulier. Les épisodes d'hypoglycémie sévère seront enregistrés dans un journal d'hypoglycémie pendant un intervalle de 2 semaines au départ et à la fin de la période de traitement. Le nombre total d'épisodes d'hypoglycémie/d'hypoglycémie sévère, tel que défini par des lectures CGM < 70 mg/dL, sera compté et le changement sera comparé entre les bras de traitement au propranolol et au placebo.
2 semaines
Score de peur de l'hypoglycémie
Délai: 4 semaines
Les sujets rempliront le questionnaire sur la peur de l'hypoglycémie au départ et lors de la dernière visite de la période d'intervention. La variation moyenne du score du questionnaire sur la peur de l'hypoglycémie entre le départ et 4 semaines sera comparée entre les bras de traitement au propranolol et au placebo.
4 semaines
Glycémie moyenne
Délai: 2 semaines
La glycémie sera détectée par CGM pendant un intervalle de 2 semaines au départ et à la fin de la période de traitement. La variation moyenne sera comparée entre les bras de traitement propranolol et placebo.
2 semaines

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Anu Sharma

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Anu Sharma, MD, University of Utah

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (RÉEL)

19 octobre 2017

Achèvement primaire (RÉEL)

19 décembre 2019

Achèvement de l'étude (RÉEL)

19 décembre 2019

Dates d'inscription aux études

Première soumission

17 mai 2017

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

18 mai 2017

Première publication (RÉEL)

22 mai 2017

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (RÉEL)

24 août 2020

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

7 août 2020

Dernière vérification

1 août 2020

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • IRB #101995

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

produit fabriqué et exporté des États-Unis.

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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