Propranolol en el tratamiento del desconocimiento de la hipoglucemia

La diabetes mellitus tipo 1 (DM1) puede provocar complicaciones graves y devastadoras, incluidas enfermedades microvasculares (retinopatía, neuropatía y nefropatía) y cardiovasculares. Tanto las complicaciones microvasculares como las cardiovasculares diabéticas pueden reducirse con una terapia intensiva de insulina y un control estricto de la glucosa en sangre que apuntan a la hemoglobina A1C a menos del 7%. Sin embargo, un control glucémico más estricto se correlaciona con una mayor incidencia de hipoglucemia e hipoglucemia grave. La exposición recurrente a la hipoglucemia conduce a una respuesta simpatoadrenal atenuada a la hipoglucemia (lo que se denomina insuficiencia autonómica asociada a la hipoglucemia) y, por lo tanto, una pérdida o disminución de los síntomas hipoglucémicos neurogénicos (es decir, deterioro de la conciencia de la hipoglucemia). El deterioro de la conciencia de la hipoglucemia se asocia con un riesgo seis veces mayor de hipoglucemia grave y metas glucémicas más altas dirigidas por el médico o el paciente. Por lo tanto, la conciencia deficiente de la hipoglucemia es una barrera importante en el control de la diabetes, al impedir el control glucémico óptimo y la realización de todos sus beneficios.

Se han propuesto varias estrategias terapéuticas para mejorar la conciencia de hipoglucemia en pacientes con DM1. Un aumento temporal en la meta glucémica solo mantiene la recuperación de la conciencia de hipoglucemia a corto plazo. El trasplante de islotes es invasivo, extremadamente costoso y requiere el uso de inmunosupresores de por vida. Por lo tanto, se necesita urgentemente un tratamiento ampliamente disponible y asequible con eficacia sostenida para mejorar la conciencia de la hipoglucemia. Se han propuesto agentes farmacéuticos que se dirigen a los mecanismos potenciales que contribuyen al desarrollo de una conciencia alterada de la hipoglucemia, incluidos los betabloqueantes, los antagonistas de los receptores opioides y los inhibidores selectivos de la captación de serotonina (ISRS). Sin embargo, ninguno de estos agentes ha sido aprobado para el tratamiento del deterioro de la conciencia de hipoglucemia.

El estudio piloto actual examinará el uso clínico de los bloqueadores beta, específicamente el propranolol, para el tratamiento de la hipoglucemia alterada. En una condición fisiológica, la hipoglucemia conduce a respuestas hormonales contrarreguladoras, incluidas las catecolaminas. La elevación de catecolaminas interviene en el desarrollo de síntomas neurogénicos, que incluyen palpitaciones, ansiedad y diaforesis, y el reconocimiento por parte del paciente de un episodio de hipoglucemia. Un estudio previo sugiere que los eventos hipoglucémicos recurrentes, potencialmente a través de la activación repetida del sistema noradrenérgico del hipotálamo ventromedial (VMH), amortiguan la respuesta hormonal contrarreguladora a la hipoglucemia. Además, carvedilol (un betabloqueante no específico) evitó el desarrollo de fallas autonómicas asociadas a la hipoglucemia en ratas con hipoglucemia recurrente. De acuerdo con estos hallazgos, se ha demostrado que el propranolol, que atraviesa la barrera hematoencefálica y bloquea los receptores adrenérgicos beta-2, previene la insuficiencia autonómica asociada a la hipoglucemia en sujetos humanos sanos. Por lo tanto, una intervención que pueda bloquear los mecanismos de propagación (es decir, la activación repetida de los receptores beta2-adrenérgicos) probablemente conducirá a una mejora de la función simpatoadrenal y, por lo tanto, aumentará los síntomas de hipoglucemia y la conciencia de la hipoglucemia.

El bloqueador beta es una de las clases de medicamentos más utilizadas en los Estados Unidos y se ha utilizado comúnmente en pacientes con diabetes para enfermedades cardíacas. Aunque los bloqueadores beta teóricamente pueden atenuar los síntomas de hipoglucemia o empeorar la hipoglucemia, múltiples estudios han demostrado que los bloqueadores beta aumentan los síntomas de hipoglucemia y pueden usarse de manera segura en pacientes con diabetes insulinodependiente. En particular, un estudio retrospectivo incluyó a más de 13 000 pacientes y examinó la relación entre el uso de antihipertensivos y la hipoglucemia, y este estudio respaldó que el uso de betabloqueantes no se asoció con un aumento de la hipoglucemia grave. Además, en un análisis post-hoc reciente de un gran estudio de terapia intensiva con insulina para la diabetes tipo 2 (ACCORD), el grupo que recibió betabloqueantes y terapia intensiva con insulina tuvo menos eventos cardiovasculares y eventos de muerte cardiovascular y por todas las causas comparables en comparación con el grupo grupo que recibe bloqueadores beta y terapia convencional; por lo tanto, esto es evidente para la seguridad del uso de betabloqueantes en pacientes sometidos a terapia intensiva con insulina. Con los datos de seguridad y las observaciones básicas/clínicas previas, se propone que el propranolol es un fuerte candidato de prueba para el tratamiento de la falla autonómica potencial asociada a la hipoglucemia.