Propranolol i behandling av hypoglykemi-ubevissthet

Type 1 diabetes mellitus (T1DM) kan føre til alvorlige og ødeleggende komplikasjoner, inkludert mikrovaskulær (retinopati, nevropati og nefropati) og kardiovaskulær sykdom. Både diabetiske mikrovaskulære og kardiovaskulære komplikasjoner kan reduseres med intensiv insulinbehandling og streng blodsukkerkontroll som målretter hemoglobin A1C til mindre enn 7 %. Men strengere glykemisk kontroll korrelerer med en høyere forekomst av hypoglykemi og alvorlig hypoglykemi. Gjentatt eksponering for hypoglykemi fører til en svekket sympathoadrenal respons på hypoglykemi (som kalles hypoglykemi-assosiert autonom svikt), og dermed tap eller reduksjon i nevrogene hypoglykemiske symptomer (dvs. nedsatt bevissthet om hypoglykemi). Nedsatt bevissthet om hypoglykemi er assosiert med seks ganger økt risiko for alvorlig hypoglykemi og lege- eller pasientstyrte høyere glykemiske mål. Nedsatt bevissthet om hypoglykemi er derfor en stor barriere i diabetesbehandling, ved å utelukke optimal glykemisk kontroll og realisering av dens fulle fordeler.

Flere terapeutiske strategier har blitt foreslått for å forbedre bevisstheten om hypoglykemi hos T1DM-pasienter. En tidsmessig økning i glykemisk mål opprettholder bare gjenoppretting av hypoglykemi på kort sikt. Øytransplantasjon er invasiv, ekstremt kostbar og krever livslang bruk av immundempende midler. En allment tilgjengelig og rimelig behandling med vedvarende effekt for å forbedre bevisstheten om hypoglykemi er derfor et presserende behov. Farmasøytiske midler rettet mot potensielle mekanismer som bidrar til utvikling av nedsatt hypoglykemibevissthet har blitt foreslått, inkludert betablokkere, opioidreseptorantagonister og selektive serotoninopptakshemmere (SSRI). Ingen av disse midlene er imidlertid godkjent for behandling av nedsatt hypoglykemibevissthet.

Den nåværende pilotstudien vil undersøke klinisk bruk av betablokkere, spesielt propranolol, for behandling av nedsatt hypoglykemibevissthet. I en fysiologisk tilstand fører hypoglykemi til motregulatoriske hormonresponser, inkludert katekolaminer. Katekolaminhøyde medierer utviklingen av nevrogene symptomer, inkludert hjertebank, angst og diaforese, og pasientens erkjennelse av en hypoglykemisk episode. Tidligere studie tyder på at tilbakevendende hypoglykemiske hendelser, potensielt gjennom gjentatt ventromedial hypothalamus (VMH) noradrenerg systemaktivering, demper den motregulerende hormonresponsen på hypoglykemi. I tillegg forhindret karvedilol (en ikke-spesifikk betablokker) hypoglykemi-assosiert utvikling av autonom svikt hos rotter som ble gjentatt hypoglykemisk. I samsvar med disse funnene har propranolol, som krysser blod-hjernebarrieren og blokkerer beta-2 adrenerge reseptorer, vist seg å forhindre hypoglykemi-assosiert autonom svikt hos friske mennesker. En intervensjon som kan blokkere forplantningsmekanismen(e) (dvs. gjentatt aktivering av beta2-adrenerge reseptorer) vil sannsynligvis føre til forbedring av sympathoadrenal funksjon, og dermed øke hypoglykemiske symptomer og bevissthet om hypoglykemi.

Betablokker er en av de mest brukte medikamentklassene i USA, og har blitt ofte brukt hos diabetespasienter for hjertesykdommer. Selv om betablokkere teoretisk kan dempe hypoglykemiske symptomer eller føre til forverring av hypoglykemi, har flere studier vist at betablokkere øker hypoglykemiske symptomer og trygt kan brukes hos insulinavhengige diabetespasienter. Spesielt inkluderte en retrospektiv studie mer enn 13 000 pasienter og undersøkte sammenhengen mellom bruk av antihypertensiv og hypoglykemi, og denne studien støttet at bruk av betablokker ikke var assosiert med en økning i alvorlig hypoglykemi. I en nylig post-hoc-analyse av en stor type 2-diabetes intensiv insulinterapistudie (ACCORD), hadde gruppen som fikk betablokker og intensiv insulinbehandling færre kardiovaskulære hendelser og sammenlignbare alle årsaker og kardiovaskulære dødsfall sammenlignet med gruppe som mottar betablokker og konvensjonell terapi; dette er således tydelig for sikkerheten ved bruk av betablokker hos pasienter som gjennomgår intensiv insulinbehandling. Med sikkerhetsdataene og tidligere grunnleggende/kliniske observasjoner foreslås det derfor at propranolol er en sterk testkandidat for potensiell hypoglykemi-assosiert behandling av autonom svikt.