Propranolol bij de behandeling van hypoglykemie Onbewustzijn

Diabetes mellitus type 1 (T1DM) kan leiden tot ernstige en verwoestende complicaties, waaronder microvasculaire (retinopathie, neuropathie en nefropathie) en hart- en vaatziekten. Zowel diabetische microvasculaire als cardiovasculaire complicaties kunnen worden verminderd met intensieve insulinetherapie en strikte controle van de bloedglucose, waarbij het hemoglobine A1C wordt teruggebracht tot minder dan 7%. Een strakkere glykemische controle correleert echter met een hogere incidentie van hypoglykemie en ernstige hypoglykemie. Herhaalde blootstelling aan hypoglykemie leidt tot een verzwakte sympathische bijnierrespons op hypoglykemie (wat hypoglykemie-geassocieerd autonoom falen wordt genoemd), en dus een verlies of afname van neurogene hypoglykemiesymptomen (d.w.z. verminderd bewustzijn van hypoglykemie). Een verminderd bewustzijn van hypoglykemie wordt in verband gebracht met een zesvoudig verhoogd risico op ernstige hypoglykemie en door een arts of patiënt geleide hogere glykemische doelen. Een verminderd bewustzijn van hypoglykemie vormt daarom een ​​belangrijke barrière bij de behandeling van diabetes, doordat het een optimale glykemische controle en het realiseren van de volledige voordelen ervan in de weg staat.

Er zijn verschillende therapeutische strategieën voorgesteld om het bewustzijn van hypoglykemie bij T1DM-patiënten te verbeteren. Een tijdelijke verhoging van de glykemische doelstelling ondersteunt het herstel van het hypoglykemiebewustzijn slechts voor een korte termijn. Eilandjestransplantatie is invasief, extreem duur en vereist levenslang gebruik van immunosuppressiva. Er is daarom dringend behoefte aan een algemeen beschikbare en betaalbare behandeling met aanhoudende werkzaamheid om het bewustzijn over hypoglykemie te verbeteren. Er zijn farmaceutische middelen voorgesteld die zich richten op mogelijke mechanismen die bijdragen aan de ontwikkeling van een verminderd bewustzijn van hypoglykemie, waaronder bètablokkers, opioïde receptorantagonisten en selectieve serotonine-opnameremmers (SSRI's). Geen van deze middelen is echter goedgekeurd voor de behandeling van een verminderd bewustzijn van hypoglykemie.

De huidige pilootstudie zal het klinische gebruik van bètablokkers, met name propranolol, onderzoeken voor de behandeling van een verminderd bewustzijn van hypoglykemie. In een fysiologische toestand leidt hypoglykemie tot tegenregulerende hormoonresponsen, waaronder catecholamines. Verhoging van catecholamine medieert de ontwikkeling van neurogene symptomen, waaronder palpitatie, angst en zweten, en de herkenning door de patiënt van een hypoglykemische episode. Eerder onderzoek suggereert dat terugkerende hypoglykemische gebeurtenissen, mogelijk door herhaalde ventromediale hypothalamus (VMH) noradrenerge systeemactivering, de tegenregulerende hormoonrespons op hypoglykemie dempen. Bovendien verhinderde carvedilol (een niet-specifieke bètablokker) de ontwikkeling van hypoglykemie-geassocieerd autonoom falen bij herhaaldelijk hypoglykemische ratten. In overeenstemming met deze bevindingen is aangetoond dat propranolol, dat de bloed-hersenbarrière passeert en bèta-2-adrenerge receptoren blokkeert, hypoglykemie-geassocieerd autonoom falen bij gezonde mensen voorkomt. Een ingreep die het (de) voortplantingsmechanisme(n) kan blokkeren (d.w.z. herhaalde activering van bèta-2-adrenerge receptoren) zal waarschijnlijk leiden tot verbetering van de sympathische bijnierfunctie, en dus tot meer hypoglykemiesymptomen en hypoglykemiebewustzijn.

Bètablokker is een van de meest gebruikte medicatieklassen in de Verenigde Staten en wordt vaak gebruikt bij diabetespatiënten voor hartaandoeningen. Hoewel bètablokkers in theorie hypoglykemische symptomen kunnen verzwakken of tot verergering van hypoglykemie kunnen leiden, hebben meerdere onderzoeken aangetoond dat bètablokkers hypoglykemische symptomen verhogen en veilig kunnen worden gebruikt bij insulineafhankelijke diabetespatiënten. Een retrospectieve studie omvatte met name meer dan 13.000 patiënten en onderzocht de relatie tussen het gebruik van antihypertensiva en hypoglykemie, en deze studie ondersteunde dat het gebruik van bètablokkers niet geassocieerd was met een toename van ernstige hypoglykemie. Eveneens, in een recente post-hoc analyse van een grote type 2 diabetes intensieve insulinetherapie-studie (ACCORD), had de groep die bètablokkers en intensieve insulinetherapie kreeg minder cardiovasculaire voorvallen en vergelijkbare voorvallen door alle oorzaken en cardiovasculaire dood in vergelijking met de groep die bètablokkers en intensieve insulinetherapie kreeg. groep die bètablokker en conventionele therapie krijgt; dit is dus duidelijk voor de veiligheid van het gebruik van bètablokkers bij patiënten die een intensieve insulinetherapie ondergaan. Met de veiligheidsgegevens en eerdere fundamentele/klinische waarnemingen wordt daarom voorgesteld dat propranolol een sterke testkandidaat is voor mogelijke behandeling van hypoglykemie-geassocieerd autonoom falen.