Propranolol til behandling af hypoglykæmi ubevidsthed

Type 1-diabetes mellitus (T1DM) kan føre til alvorlige og ødelæggende komplikationer, herunder mikrovaskulære (retinopati, neuropati og nefropati) og hjerte-kar-sygdomme. Både diabetiske mikrovaskulære og kardiovaskulære komplikationer kan reduceres med intensiv insulinbehandling og streng blodsukkerkontrol, som målretter hæmoglobin A1C til mindre end 7 %. Men skærpet glykæmisk kontrol korrelerer med en højere forekomst af hypoglykæmi og svær hypoglykæmi. Tilbagevendende eksponering for hypoglykæmi fører til en svækket sympathoadrenal respons på hypoglykæmi (som kaldes hypoglykæmi-associeret autonom svigt), og dermed et tab eller fald i neurogene hypoglykæmiske symptomer (dvs. nedsat bevidsthed om hypoglykæmi). Nedsat bevidsthed om hypoglykæmi er forbundet med en seks gange øget risiko for alvorlig hypoglykæmi og læge- eller patientrettede højere glykæmiske mål. Nedsat bevidsthed om hypoglykæmi er derfor en væsentlig barriere i diabetesbehandling, ved at udelukke optimal glykæmisk kontrol og realisering af dets fulde fordele.

Adskillige terapeutiske strategier er blevet foreslået for at forbedre hypoglykæmibevidstheden hos T1DM-patienter. En tidsmæssig stigning i det glykæmiske mål opretholder kun genopretning af hypoglykæmibevidstheden på kort sigt. Ø-transplantation er invasiv, ekstremt dyr og kræver livslang brug af immunsuppressiva. En bredt tilgængelig og overkommelig behandling med vedvarende effekt til at forbedre hypoglykæmibevidstheden er derfor et presserende behov. Farmaceutiske midler rettet mod potentielle mekanismer, der bidrager til udviklingen af ​​nedsat hypoglykæmibevidsthed, er blevet foreslået, herunder betablokkere, opioidreceptorantagonister og selektive serotoninoptagelseshæmmere (SSRI'er). Ingen af ​​disse midler er imidlertid blevet godkendt til behandling af nedsat hypoglykæmibevidsthed.

Det nuværende pilotstudie vil undersøge den kliniske brug af betablokkere, specifikt propranolol, til behandling af nedsat hypoglykæmibevidsthed. I en fysiologisk tilstand fører hypoglykæmi til modregulerende hormonresponser, herunder katekolaminer. Katekolaminforhøjelse medierer udviklingen af ​​neurogene symptomer, herunder hjertebanken, angst og diaforese, og patientens erkendelse af en hypoglykæmisk episode. Tidligere undersøgelse tyder på, at tilbagevendende hypoglykæmiske hændelser, potentielt gennem gentagen ventromedial hypothalamus (VMH) noradrenerg systemaktivering, dæmper det modregulerende hormonrespons på hypoglykæmi. Derudover forhindrede carvedilol (en ikke-specifik beta-blokker) hypoglykæmi-associeret udvikling af autonomt svigt hos rotter, der fik tilbagevendende hypoglykæmi. I overensstemmelse med disse resultater har propranolol, som krydser blod-hjernebarrieren og blokerer beta-2 adrenerge receptorer, vist sig at forhindre hypoglykæmi-associeret autonom svigt hos raske mennesker. Således kan et indgreb, der kan blokere udbredelsesmekanismerne (dvs. gentagen aktivering af beta2-adrenerge receptorer) vil sandsynligvis føre til forbedring af sympathoadrenal funktion og dermed øge hypoglykæmiske symptomer og hypoglykæmibevidsthed.

Beta-blokker er en af ​​de mest udbredte medicinklasser i USA og har været almindeligt anvendt i diabetespatienter for hjertesygdomme. Selvom betablokker teoretisk kan dæmpe hypoglykæmiske symptomer eller føre til forværring af hypoglykæmi, har flere undersøgelser vist, at betablokkere øger hypoglykæmiske symptomer og sikkert kan anvendes til insulinafhængige diabetespatienter. Et retrospektivt studie omfattede især mere end 13.000 patienter og undersøgte sammenhængen mellem brug af antihypertensiv medicin og hypoglykæmi, og denne undersøgelse understøttede, at brug af betablokker ikke var forbundet med en stigning i alvorlig hypoglykæmi. I en nylig post-hoc-analyse af en stor type 2-diabetes intensiv insulinterapiundersøgelse (ACCORD) havde gruppen, der fik betablokker og intensiv insulinbehandling, færre kardiovaskulære hændelser og sammenlignelige hændelser af alle årsager og kardiovaskulære dødsfald sammenlignet med gruppe, der modtager betablokker og konventionel terapi; dette er således indlysende for sikkerheden ved brug af betablokker hos patienter, der gennemgår intensiv insulinbehandling. Med sikkerhedsdataene og tidligere basale/kliniske observationer foreslås det derfor, at propranolol er en stærk testkandidat til potentiel hypoglykæmi-associeret behandling af autonomt svigt.