Propranolol no tratamento do desconhecimento da hipoglicemia

O diabetes mellitus tipo 1 (T1DM) pode levar a complicações graves e devastadoras, incluindo doenças microvasculares (retinopatia, neuropatia e nefropatia) e cardiovasculares. Tanto as complicações diabéticas microvasculares quanto as cardiovasculares podem ser reduzidas com terapia intensiva com insulina e controle estrito da glicemia, que visa a hemoglobina A1C para menos de 7%. No entanto, um controle glicêmico mais rigoroso se correlaciona com uma maior incidência de hipoglicemia e hipoglicemia grave. A exposição recorrente à hipoglicemia leva a uma resposta simpatoadrenal atenuada à hipoglicemia (que é denominada insuficiência autonômica associada à hipoglicemia) e, portanto, a uma perda ou diminuição dos sintomas hipoglicêmicos neurogênicos (ou seja, percepção prejudicada da hipoglicemia). A consciência prejudicada da hipoglicemia está associada a um risco seis vezes maior de hipoglicemia grave e metas glicêmicas mais altas direcionadas pelo médico ou pelo paciente. A consciência prejudicada da hipoglicemia é, portanto, uma grande barreira no controle do diabetes, impedindo o controle glicêmico ideal e a realização de todos os seus benefícios.

Várias estratégias terapêuticas foram propostas para melhorar a percepção da hipoglicemia em pacientes com DM1. Um aumento temporal na meta glicêmica apenas sustenta a recuperação da consciência de hipoglicemia por um curto prazo. O transplante de ilhotas é invasivo, extremamente caro e requer o uso de imunossupressores por toda a vida. Um tratamento amplamente disponível e acessível com eficácia sustentada para melhorar a consciência da hipoglicemia é, portanto, uma necessidade urgente. Têm sido propostos agentes farmacêuticos direcionados a mecanismos potenciais que contribuem para o desenvolvimento da consciência prejudicada da hipoglicemia, incluindo betabloqueadores, antagonistas dos receptores opióides e inibidores seletivos da recaptação da serotonina (SSRIs). No entanto, nenhum desses agentes foi aprovado para o tratamento da hipoglicemia prejudicada.

O estudo piloto atual examinará o uso clínico de betabloqueadores, especificamente o propranolol, para o tratamento da consciência de hipoglicemia prejudicada. Em uma condição fisiológica, a hipoglicemia leva a respostas hormonais contrarreguladoras, incluindo catecolaminas. A elevação das catecolaminas medeia o desenvolvimento de sintomas neurogênicos, incluindo palpitação, ansiedade e diaforese, e o reconhecimento pelo paciente de um episódio de hipoglicemia. Um estudo anterior sugere que eventos hipoglicêmicos recorrentes, potencialmente através da ativação repetida do sistema noradrenérgico do hipotálamo ventromedial (VMH), amortecem a resposta hormonal contrarreguladora à hipoglicemia. Além disso, carvedilol (um betabloqueador inespecífico) preveniu o desenvolvimento de insuficiência autonômica associada à hipoglicemia em ratos tornados hipoglicêmicos recorrentes. Consistente com esses achados, o propranolol, que atravessa a barreira hematoencefálica e bloqueia os receptores beta-2 adrenérgicos, demonstrou prevenir a insuficiência autonômica associada à hipoglicemia em seres humanos saudáveis. Assim, uma intervenção que pode bloquear o(s) mecanismo(s) de propagação (ou seja, ativação repetida dos receptores beta2-adrenérgicos) provavelmente levará à melhora da função simpatoadrenal e, assim, aumentará os sintomas de hipoglicemia e a consciência da hipoglicemia.

O betabloqueador é uma das classes de medicamentos mais amplamente utilizadas nos Estados Unidos e tem sido comumente utilizado em pacientes com diabetes para doenças cardíacas. Embora o betabloqueador possa teoricamente atenuar os sintomas de hipoglicemia ou levar ao agravamento da hipoglicemia, vários estudos provaram que os betabloqueadores aumentam os sintomas de hipoglicemia e podem ser usados ​​com segurança em pacientes com diabetes dependentes de insulina. Em particular, um estudo retrospectivo incluiu mais de 13.000 pacientes e examinou a relação entre o uso de anti-hipertensivos e a hipoglicemia, e esse estudo confirmou que o uso de betabloqueadores não estava associado a um aumento da hipoglicemia grave. Além disso, em uma recente análise post-hoc de um grande estudo de terapia intensiva com insulina para diabetes tipo 2 (ACCORD), o grupo que recebeu betabloqueador e terapia intensiva com insulina teve menos eventos cardiovasculares e eventos de morte cardiovascular e de todas as causas comparáveis ​​em comparação com o grupo recebendo betabloqueador e terapia convencional; isso fica evidente para a segurança do uso de betabloqueadores em pacientes submetidos à terapia intensiva com insulina. Com os dados de segurança e observações básicas/clínicas anteriores, propõe-se, portanto, que o propranolol seja um forte candidato a teste para tratamento de insuficiência autonômica associada à hipoglicemia potencial.