Propranololi hypoglykemian epätietoisuuden hoidossa

Tyypin 1 diabetes mellitus (T1DM) voi aiheuttaa vakavia ja tuhoisia komplikaatioita, mukaan lukien mikrovaskulaariset (retinopatia, neuropatia ja nefropatia) ja sydän- ja verisuonitaudit. Sekä diabeteksen mikrovaskulaarisia että sydän- ja verisuonikomplikaatioita voidaan vähentää intensiivisellä insuliinihoidolla ja tiukasti verensokerikontrollilla, jonka hemoglobiini A1C on alle 7 %. Tiukempi glykeeminen hallinta korreloi kuitenkin korkeamman hypoglykemian ja vakavan hypoglykemian esiintyvyyden kanssa. Toistuva altistuminen hypoglykemialle johtaa heikentyneeseen sympatoadrenaaliseen vasteeseen hypoglykemialle (jota kutsutaan hypoglykemiaan liittyväksi autonomiseksi vajaatoiminnaksi) ja siten neurogeenisten hypoglykeemisten oireiden häviämiseen tai vähenemiseen (ts. heikentynyt tietoisuus hypoglykemiasta). Heikentynyt tietoisuus hypoglykemiasta liittyy kuusinkertaiseen vakavan hypoglykemian riskiin ja lääkärin tai potilaan määräämiin korkeampiin glykeemisiin tavoitteisiin. Heikentynyt tietoisuus hypoglykemiasta on siksi suuri este diabeteksen hallinnassa, koska se estää optimaalisen glukoositasapainon ja sen kaikkien hyötyjen toteutumisen.

Useita terapeuttisia strategioita on ehdotettu parantamaan hypoglykemiatietoisuutta T1DM-potilailla. Glykeemisen tavoitteen ajallinen nousu ylläpitää hypoglykemiatietoisuuden palautumista vain lyhyen ajan. Saarensiirto on invasiivinen, erittäin kallista ja vaatii elinikäistä immunosuppressanttien käyttöä. Laajalti saatavilla oleva ja kohtuuhintainen hoito, jolla on jatkuva tehokkuus hypoglykemiatietoisuuden parantamiseksi, on siksi kiireellinen tarve. On ehdotettu farmaseuttisia aineita, jotka kohdistuvat mahdollisiin mekanismeihin, jotka vaikuttavat heikentyneen hypoglykemiatietoisuuden kehittymiseen, mukaan lukien beetasalpaajat, opioidireseptorin salpaajat ja selektiiviset serotoniinin sisäänoton estäjät (SSRI). Mitään näistä aineista ei kuitenkaan ole hyväksytty heikentyneen hypoglykemiatietoisuuden hoitoon.

Nykyisessä pilottitutkimuksessa tarkastellaan beetasalpaajien, erityisesti propranololin, kliinistä käyttöä heikentyneen hypoglykemiatietoisuuden hoidossa. Fysiologisessa tilassa hypoglykemia johtaa vastasääteleviin hormonivasteisiin, mukaan lukien katekoliamiinit. Katekoliamiinin nousu välittää neurogeenisten oireiden, mukaan lukien sydämentykytys, ahdistuneisuus ja hikoilu, kehittymistä ja sitä, että potilas tunnistaa hypoglykeemisen jakson. Aikaisempi tutkimus viittaa siihen, että toistuvat hypoglykeemiset tapahtumat, mahdollisesti toistuvan ventromediaalisen hypotalamuksen (VMH) noradrenergisen järjestelmän aktivoitumisen seurauksena, vaimentavat hypoglykemian vastasäätelyhormonivastetta. Lisäksi karvediloli (epäspesifinen beetasalpaaja) esti hypoglykemiaan liittyvän autonomisen vajaatoiminnan kehittymisen rotilla, jotka olivat toistuvasti hypoglykeemisiä. Näiden havaintojen mukaisesti propranololin, joka läpäisee veri-aivoesteen ja salpaa beeta-2-adrenergiset reseptorit, on osoitettu estävän hypoglykemiaan liittyvää autonomista vajaatoimintaa terveillä ihmisillä. Siten interventio, joka voi estää etenemismekanismin (-mekanismit) (ts. toistuva beeta2-adrenergisten reseptorien aktivaatio) johtaa todennäköisesti sympatoadrenaalisen toiminnan paranemiseen ja lisää siten hypoglykemiaoireita ja hypoglykemiatietoisuutta.

Beetasalpaaja on yksi laajimmin käytetyistä lääkeluokista Yhdysvalloissa, ja sitä on yleisesti käytetty diabetespotilailla sydänsairauksien hoitoon. Vaikka beetasalpaajat voivat teoriassa lieventää hypoglykemian oireita tai johtaa hypoglykemian pahenemiseen, useat tutkimukset ovat osoittaneet, että beetasalpaajat lisäävät hypoglykeemisia oireita ja niitä voidaan käyttää turvallisesti insuliinista riippuvaisilla diabetespotilailla. Erityisesti retrospektiivinen tutkimus, johon osallistui yli 13 000 potilasta, tutki verenpainetta alentavien lääkkeiden käytön ja hypoglykemian välistä suhdetta, ja tämä tutkimus osoitti, että beetasalpaajien käyttö ei liittynyt vakavan hypoglykemian lisääntymiseen. Myös äskettäin tehdyssä laajan tyypin 2 diabeteksen intensiivisen insuliinihoitotutkimuksen (ACCORD) post-hoc-analyysissä beetasalpaajaa ja intensiivistä insuliinihoitoa saaneella ryhmällä oli vähemmän sydän- ja verisuonitapahtumia ja verrattavissa olevia kaikista syistä ja sydän- ja verisuoniperäisiä kuolemia verrattuna ryhmä, joka saa beetasalpaajaa ja tavanomaista hoitoa; tämä on siis ilmeistä beetasalpaajien käytön turvallisuuden kannalta potilailla, jotka saavat intensiivistä insuliinihoitoa. Turvallisuustietojen ja aikaisempien perus/kliinisten havaintojen perusteella ehdotetaan siksi, että propranololi on vahva testiehdokas mahdollisen hypoglykemiaan liittyvän autonomisen vajaatoiminnan hoidossa.