Валидация физиологической фармакокинетической модели путем изучения распределения парацетамола в отделах головного мозга у пациентов с травмой головного мозга

Мозг состоит из нескольких анатомических отделов, разделенных физиологическими барьерами, позволяющими поддерживать гомеостаз. Кроме того, мозговые барьеры сдерживают диффузию некоторых препаратов в спинномозговую жидкость (ЦСЖ) и во внеклеточную жидкость (ВКЖ) тканей головного мозга, что затрудняет разработку и оптимизацию режима дозирования новых препаратов. Большинство режимов дозирования определяются на основе концентрации в плазме, поскольку трудно получить концентрации в местах-мишенях в головном мозге, что затрудняет прогнозирование терапевтического эффекта, побочных эффектов и токсичности препарата, проникающего в мозг. Хотя существуют количественные и качественные различия в процессах, управляющих фармакокинетикой (ФК) в спинномозговой жидкости и тканях головного мозга, спинномозговая жидкость считается лучшим суррогатом проникновения лекарств в мозг человека.

Ранее опубликованное исследование оценивало у крыс церебральное распределение парацетамола, используемого в качестве маркера пассивной диффузии в внеклеточной жидкости при микродиализе в полосатом теле и в спинномозговой жидкости при микродиализе в латеральном желудочке и большой цистерне. Авторы выбрали парацетамол, так как он имеет свойство пассивно и быстро диффундировать в центральную нервную систему, что позволяет исключительно описать взаимосвязь между различными отделами мозга. Это исследование впервые выявило неожиданно важное различие между профилями распределения, полученными в ECF и CSF. Основываясь на этих результатах, авторы разработали физиологически обоснованную ФК-модель (PBPK) для описания своих результатов и тем самым предложили возможность выполнения межвидового моделирования для прогнозирования распределения парацетамола в центральной нервной системе (ЦНС) человека. В этом исследовании авторы использовали эту модель для проведения фармацевтической экстраполяции между видами, преобразуя данные с животных на человека, заменяя полученные данные из предыдущих клинических исследований, описывающих распределение парацетамола в спинномозговой жидкости и в плазме.

Микродиализ позволяет определить свободные внеклеточные концентрации препарата в различных тканях, а также в головном мозге. Наша исследовательская группа, INSERM U1070, уже несколько раз проводила исследования с использованием микродиализа для изучения распределения антибиотика в тканях животных и человека, включая ткани головного мозга крыс и человека. Рекомендация научного сообщества предполагает, что пациентам с травмами головного мозга должен быть полезен мультимодальный мониторинг для оптимизации ухода за ними и перфузии головного мозга. Этот инвазивный мультимодальный мониторинг состоит из измерения внутричерепного давления, тканевого давления кислорода, оценки скорости мозгового кровотока с помощью краниальной допплерографии, а также мониторинга параметров церебральной ишемии с помощью микродиализа. Мы также предотвращаем системную церебральную агрессию, среди которых гипертермия, что объясняет назначение парацетамола у большого числа пациентов с травмами головного мозга. Кроме того, установка наружного вентрикулярного дренирования (EVD) для лечения внутричерепной гипертензии обычно необходима, чтобы обеспечить непрерывный поток избытка спинномозговой жидкости в желудочек головного мозга.

Несколько исследований, проведенных на людях, были направлены на сравнение распределения лекарств как в спинномозговой жидкости, так и во внеклеточной жидкости головного мозга, хотя установлено, что мозговые барьеры различаются по своей проницаемости, а также концентрации лекарств различаются между отделами мозга. Таким образом, с помощью мониторинга с помощью микродиализа и/или терапевтического БВВЭ, необходимого пациентам с травмой головного мозга, мы стремимся в нашем исследовании изучить фармакокинетику парацетамола в головном мозге внеклеточной жидкости, спинномозговой жидкости и плазме, а также проверить у человека разработанные PBPK. в крыс.