Validación de un modelo farmacocinético de base fisiológica mediante el estudio de la distribución de paracetamol en los compartimentos cerebrales de pacientes con lesión cerebral

El cerebro está compuesto por varios compartimentos anatómicos separados por barreras fisiológicas que permiten el mantenimiento de la homeostasis. Además, las barreras cerebrales restringen la difusión de algunos fármacos en el líquido cefalorraquídeo (LCR) y en el líquido extracelular (ECF) del tejido cerebral, lo que dificulta el desarrollo y la optimización del régimen de dosificación de nuevos fármacos. La mayoría de los regímenes de dosificación se determinan a partir de la concentración plasmática porque las concentraciones en el sitio objetivo son difíciles de obtener en el cerebro, lo que dificulta la predicción del efecto terapéutico, el efecto adverso y la toxicidad de un fármaco difundido en el cerebro. Aunque existen diferencias cuantitativas y cualitativas en los procesos que rigen la farmacocinética (PK) en el LCR y el tejido cerebral, el LCR se considera el mejor sustituto de la penetración de fármacos en el cerebro humano.

Un estudio previamente publicado ha evaluado en ratas la distribución cerebral del paracetamol, utilizado como marcador de difusión pasiva en el LEC por microdiálisis en el cuerpo estriado y en el LCR por microdiálisis en el ventrículo lateral y la cisterna magna. Los autores eligieron el paracetamol, ya que tiene la propiedad de difundirse pasiva y rápidamente en el sistema nervioso central permitiendo la descripción exclusiva de la relación entre los diferentes compartimentos del cerebro. Este estudio ha revelado por primera vez una importante diferencia inesperada entre los perfiles de distribución obtenidos en ECF y CSF. Sobre la base de estos resultados, los autores desarrollaron un modelo PK de base fisiológica (PBPK) para describir sus resultados y, por lo tanto, ofrecer la posibilidad de realizar simulaciones entre especies para predecir la distribución del paracetamol en el sistema nervioso central (SNC) en humanos. En este estudio, los autores utilizaron este modelo para realizar extrapolaciones farmacéuticas entre especies, convirtiendo datos de animales a humanos reemplazando los datos obtenidos de estudios clínicos anteriores que describen la distribución de paracetamol en el LCR y en el plasma.

La microdiálisis permite la determinación de concentraciones extracelulares libres de fármaco en diferentes tejidos y también en cerebro. Nuestro equipo de investigación, INSERM U1070, tiene varias experiencias anteriores con estudios que involucran microdiálisis para estudiar la distribución de antibióticos en tejido tanto en animales como en humanos, incluido el tejido cerebral en ratas y humanos. La recomendación de la sociedad académica sugiere que los pacientes con lesiones cerebrales deberían beneficiarse de una monitorización multimodal para optimizar su atención y perfusión cerebral. Esta monitorización multimodal invasiva consiste en la medición de la presión intracraneal, la presión tisular de oxígeno, la estimación del flujo sanguíneo cerebral mediante Doppler craneal así como la monitorización de parámetros isquémicos cerebrales mediante microdiálisis. También prevenimos agresiones cerebrales sistémicas entre las que destaca la hipertermia, explicando la prescripción de paracetamol entre un gran número de pacientes con daño cerebral. Además, la instalación de un drenaje ventricular externo (EVD) para tratar una hipertensión intracraneal suele ser necesaria para permitir el flujo continuo del exceso de LCR en el ventrículo cerebral.

Pocos estudios realizados en humanos han tenido como objetivo comparar la distribución de fármacos tanto en el líquido cefalorraquídeo como en el líquido extracelular cerebral, aunque se ha establecido que las barreras cerebrales difieren en su permeabilidad y que las concentraciones del fármaco son diferentes entre compartimentos cerebrales. Así, mediante la monitorización mediante microdiálisis y/o mediante EVD terapéutica, requerida por los pacientes con lesión cerebral, pretendemos en nuestro estudio explorar la farmacocinética del paracetamol en el LEC cerebral, el LCR y el plasma y validar en el hombre la PBPK desarrollada. en rata.