Fysiologiaan perustuvan farmakokineettisen mallin validointi tutkimalla parasetamolin jakautumista aivoissa vaurioituneiden potilaiden aivoissa

Aivot koostuvat useista anatomisista osastoista, jotka on erotettu toisistaan ​​fysiologisilla esteillä, jotka mahdollistavat homeostaasin ylläpitämisen. Lisäksi aivoesteet estävät joidenkin lääkkeiden diffuusiota aivo-selkäydinnesteessä (CSF) ja aivokudoksen solunulkoisessa nesteessä (ECF), mikä tekee uusien lääkkeiden annosteluohjelman kehittämisen ja optimoinnin vaikeaksi. Suurin osa annosteluohjeista määritetään plasman pitoisuuden perusteella, koska aivoissa on vaikea saavuttaa kohdepisteen pitoisuuksia, mikä tekee aivoihin levinneen lääkkeen terapeuttisen vaikutuksen, haittavaikutuksen ja toksisuuden ennustamisen vaikeaksi. Vaikka CSF:n ja aivokudoksen farmakokineettisiä (PK) ohjaavia prosesseja säätelevät kvantitatiiviset ja laadulliset erot, CSF:ää pidetään parhaana korvaajana lääkkeiden tunkeutumiselle ihmisen aivoissa.

Aiemmin julkaistussa tutkimuksessa on arvioitu rotilla parasetamolin aivojen jakautumista, jota käytetään passiivisen diffuusion markkerina ECF:ssä mikrodialyysillä aivojuoviossa ja aivo-selkäydinnesteessä mikrodialyysillä kammioiden lateralisissa ja säiliössä. Kirjoittajat valitsivat parasetamolin, koska sillä on ominaisuus diffundoitua passiivisesti ja nopeasti keskushermostoon, mikä mahdollistaa yksinomaisen kuvauksen aivojen eri osien välisestä suhteesta. Tämä tutkimus paljasti ensin odottamattoman tärkeän eron ECF:ssä ja CSF:ssä saatujen jakautumisprofiilien välillä. Näiden tulosten perusteella kirjoittajat kehittivät fysiologisesti perustuvan PK-mallin (PBPK) kuvaamaan tuloksiaan ja tarjoamaan siten mahdollisuuden suorittaa lajienvälisiä simulaatioita parasetamolin keskushermoston (CNS) jakautumisen ennustamiseksi ihmisellä. Tässä tutkimuksessa kirjoittajat käyttivät tätä mallia suorittaakseen farmaseuttisia ekstrapolaatioita lajien välillä, jolloin tiedot muunnetaan eläimestä ihmiseksi korvaamalla saadut tiedot kliinisistä aiemmista tutkimuksista, jotka kuvaavat parasetamolin jakautumista aivo-selkäydinnesteeseen ja plasmaan.

Mikrodialyysi mahdollistaa lääkkeen vapaiden solunulkoisten pitoisuuksien määrittämisen eri kudoksissa ja myös aivoissa. Tutkimusryhmällämme, INSERM U1070:llä, on useita aiempia kokemuksia tutkimuksista, joissa mikrodialyysi on tutkittu antibiootin jakautumisen kudoksissa sekä eläimissä että ihmisissä, mukaan lukien aivokudoksessa rotalla ja ihmisellä. Tiedeyhteisön suositus ehdottaa, että aivovammapotilaiden tulisi hyötyä multimodaalisesta seurannasta hoidon ja aivojen perfuusion optimoimiseksi. Tämä invasiivinen multimodaalinen seuranta koostuu kallonsisäisen paineen, happikudoksen paineen mittaamisesta, aivoveren virtausnopeuden arvioinnista kallon Dopplerilla sekä aivoiskeemisten parametrien seurannasta mikrodialyysillä. Estämme myös systeemisen aivoaggression, muun muassa hypertermian, joka selittää parasetamolin määräämisen suurelle joukolle aivovammapotilaita. Lisäksi ulkoisen kammion tyhjennysjärjestelmän (EVD) perustaminen kallonsisäisen kohonneen verenpaineen hoitoon on yleensä tarpeen, jotta ylimääräinen aivokammio pääsee jatkuvasti virtaamaan.

Harvat ihmisillä tehdyt tutkimukset ovat pyrkineet vertailemaan lääkkeiden jakautumista sekä aivo-selkäydinnesteessä että aivojen ekstrasellulaarisessa nesteessä, vaikka on todettu, että aivoesteet eroavat läpäisevyydestään ja lääkkeen pitoisuudet ovat erilaisia ​​aivoosastojen välillä. Näin ollen aivovammapotilaiden vaatiman mikrodialyysin ja/tai terapeuttisen EVD:n avulla pyrimme tutkimuksessamme tutkimaan parasetamolin farmakokinetiikkaa aivojen ECF:ssä, CSF:ssä ja plasmassa ja validoimaan ihmisellä kehittyneen PBPK:n. rotassa.